JAMA Oncology 近期发表了一篇关于遗传性乳腺癌/卵巢癌高危人群进行多基因检测的研究及特约评论。多基因检测对于遗传性乳腺癌/卵巢癌高危人群具有一定的意义，但更重要的是其能推动临床管理和推荐的优化以及临床指南的更新。

一项最新的研究表明，对于遗传性乳腺癌或卵巢癌的高危人群，与仅进行BRCA1和BRCA2基因突变筛查相比，多基因检测可能会提供更多可操作的信息。

马萨诸塞州总医院乳腺肿瘤内科项目主任、哈佛医学院教授，研究主要作者Leif W. Ellisen博士讲到，“我们发现有3.8%的遗传性乳腺癌/卵巢癌，BRCA1/2基因突变筛查阴性，但伴有其它基因突变。由于预计携带BRCA1/2基因突变的患者比例仅约为9％，表示携带与患癌风险相关的其它基因突变的患者比例有着潜在的上升空间。明确这些基因突变，可能将改变对这部分人群及其家族短期、长期的管理。我们需要制定行之有效的管理指南，提高高危人群的预后。”

他指出，人群中基因突变携带者的比例占52%，这将要求我们进行范围更广的癌症筛查和/或预防措施，而不仅仅是基于个人或家族癌症史作出建议。

顾虑如影随形

然而，多基因测试并非毫无顾虑。华盛顿大学医学中心的Elizabeth M. Swisher博士在随后的评论中讲到，反对多基因检测的主要理由是需要避免因其提供医疗管理指南以外的基因突变信息而造成的伤害。“在许多高危家族中，由于我们不能明确谁才是真正高危的患者，从而已经对其它家族成员造成了伤害。” 她举了一个例子，一对姐妹，其中一位患有卵巢癌，另一位BRCA1/2基因突变检测阴性。“大多数医生会推荐年龄适合的一级女性亲属进行预防性输卵管卵巢切除术，然而其中有50%的人其实没有患癌风险。”对于有家族癌症史的患癌女性可能需要一个更加全面的基因评估来明确卵巢癌病因，如RAD51C突变。“明确家族卵巢癌的病因后，可对高危亲属进行检测，这样能避免对无家族患癌风险的女性进行不必要的干预。同时，对于这种情况下的高危亲属，不检测的危害远远大于多基因测试。”

她指出，多基因测试正在迅速成为评估遗传性癌症风险的常用方法，“我们必须继续评估多基因检测对临床诊疗和患者体验的影响，并为携带罕见基因突变的患者提供有效的癌症预防指南。”

Ellisen博士对此表示赞同--确实应考虑不确定性，尤其是很多基因与癌症的相关风险要小于BRCA1/2。而另一种不确定性在于对测试结果的解释，即在任何遗传检测中都会出现的，所谓的“意义不明的突变”。“这些突变大多数是良性的，但其不确定性非常麻烦，并且我们需要对患者及其他医生进行合理的解释。这种不确定性的需要检测人员对这些检测结果所提供的癌症相关的额外信息做一权衡，以帮助患者和医生在癌症筛查及预防上做出知情决定。我们的研究表明，这些信息甚至很可能在现有指南下改变许多基因突变阳性患者的管理。”他补充说。

管理面临改变

Ellisen博士的研究组指出，已有很多研究组发表的许多着眼于非BRCA1/2突变流行病学的研究。然而，他们认为他们的研究与众不同，包括其研究队列的规模和个人和家族史详细数据的有效性--这些数据是直接从参与者处收集到的。并且研究还考察了这些突变基因对患者管理的意义--一个尚未完全发掘的领域。

自2001年至2014年，共有1046名参与者在三个研究中心进行了关于遗传性乳腺癌或卵巢癌风险评估的基因检测/咨询，具体为马萨诸塞州总医院癌症风险评估中心、斯坦福大学临床癌症遗传学项目和Beth Israel Deaconess医疗中心乳腺癌/卵巢癌遗传学诊所及他们的分支机构。大多数参与者为女性，其中83％伴有乳腺癌和/或卵巢癌个人史。所有参与者均经过检测且不携带BRCA1或BRCA2基因突变。

在这项研究中，669名参与者进行了遗传性癌症综合征29项基因检测（Invitae），377名参与者进行了MyRisk 25项基因检测。两种检测均包括已经明确的遗传性乳腺癌和/或卵巢癌的高危、中危和低危易感基因。1046名参与者中有3.8％（95％CI 2.8％ - 5.2％）携带BRCA1和BRCA2以外易感基因突变，最常见的是中危遗传性乳腺癌和/或卵巢癌易感基因（CHEK2、ATM和PALB2）和林奇综合征易感基因。

这40名参与者中有10名推荐更改管理方案，包括计划增加筛查和预防性手术等。20名参与者携带高危易感基因突变，突变基因的鉴定将改变他们检测前有关筛选和/或预防手术的建议。23名携带非BRCA基因突变的参与者与40名携带BRCA1和BRCA2以外基因突变的参与者进行了比较分析。52％的参与者在检测后依照现有的共识和指南，将接受额外的筛查和/或预防的建议。

Ellisen博士及其的同事们发现，明确这些基因对其家族成员比对参与者本身更有意义。在突变基因阳性的情况下，72%参与者的一级亲属被推荐进行基因检测。

指南亦需更新

目前，多基因检测尚未成为标准的临床实践。Ellisen博士解释说，关于这些检测的意义在肿瘤遗传学界出现了一些分歧。“与BRCA1/2的指南相比，多基因检测增加的基因，缺乏具体的临床实践指南，甚至有些没有指南。在这种情况下，我们需要为这些与癌症风险相关的特定基因制定指南。我们的研究表明，即使伴有这么多的不确定性，在符合接受遗传性乳腺癌/卵巢癌基因检测的患者中发现特定基因突变，其意义远不止基于个体和家族史进行临床建议，更能推动癌症筛查和/或预防的临床建议的优化”。

但是多基因测试增加了患者理解数据的难度，我们需要整理这些数据，以便于帮助患者更好的理解检测结果及所代表的含义。Ellisen博士强调，“这很关键，基因检测变得越来越复杂，患者应该得到专家的帮助以决定是否进行检测、采取何种检测以及如何解读检测结果。这一过程将涉及到遗传学咨询人员、医生及其他精通检测意义的信息提供人员。”