3.3血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）

Kuroda等研究发现睡前服用群多普利可以安全有效地控制清晨血压的迅速升高，而不会造成夜间血压的过度降低。kohno等研究发现，早晨或睡前服用咪达普利其降低夜间和白天血压的效果没有明显的差异。Myburgh等发现早上服用雷米普利能够有效的降低白天血压，傍晚服药能够有效地降低夜间血压。HOPE试验的亚组分析进一步证明睡前服用雷米普利可显著降低夜间血压，从而减少非杓型高血压的发生率。最近Hermida等研究了早晨和睡前服用螺普利的降压效果以及对血压节律的影响。结果发现，早晨服药在降低24h血压方面略高于睡前服药。早晨服药可以有效的降低白天血压，但对夜间血压作用较弱，从而造成夜间血压下降率降低；而睡前服药使夜间血压下降率明显增加（血压趋向于杓型模式）。另外一些研究发现， 与早晨服药相比，晚上服用ACEI类药物能减少药物引起的咳嗽次数和强度，从而获得更好的耐受性。

3.4 血管紧张素II受体阻滞剂（ARB）

Hermida等[16]观察了不同时间服用缬沙坦的降压作用及其对血压昼夜节律的影响。结果发现，早晨和睡前两种服药方案对24h平均血压的作用相似。但睡前服药组夜间血压下降率显著增高，并因此使73%的非杓型血压转变为杓型血压。以上的结论在其他两项前瞻性研究中也得到证实，同时还发现睡前服药可以增加血压达标率，显著降低尿蛋白水平。

Ramon等研究发现早晨和睡前服用替米沙坦，其24小时降压效果相似。但睡前服药可显著降低夜间血压，降低非杓型高血压的发生率。因此睡前服用替米沙坦既可以保持24小时降压作用，又有助于恢复血压杓型状态。但Niegowska等研究发现，早晨服用替米沙坦在降低早6：00-10：00时间段舒张压方面优于睡前服药，其余各时间段降压效果相似。因此Niegowska等认为早晨服药效果更好。以上两项研究所得结论不同，关于替米沙坦的时间治疗有待进一步研究。

3.5利尿剂

目前关于利尿剂时间治疗的研究报道较少。Uzu等研究发现，清晨服用氢氯噻嗪有助于使非杓型血压转变为杓型血压，而对杓型高血压患者的夜间血压影响不大。因此这类药物可能更适用于非杓型高血压患者。但试验未设计睡前服药组作对照研究。最近一项关于托拉塞米的研究发现托拉塞米的降压效能具有时间依赖性。睡前服药降压效果优于晨起服药，且血压达标率高。托拉塞米的时间反应曲线也提示睡前服药可以保持全天24小时降压，而晨起服药药效仅能维持15小时。

3.6钙拮抗剂

Kitahara等研究发现早晨和晚上服用西尼地平对24小时血压、日间血压以及夜间血压有相同的降压效果，且均能有效地抑制清晨时段血压的迅速上升。Portaluppi等对非杓型高血压患者早晚服用伊拉地平的降压效果进行了研究。结果发现两种服药方案在降低24小时平均血压方面无显著差异，但晚上服药能更有效的降低夜间血压， 使非杓型高血压转变为杓型状态。一项关于尼群地平研究发现，傍晚服药能有效降低夜间血压，有助于恢复血压的杓型状态。Qin等研究发现早晨服用氨氯地平其降低夜间血压作用明显高于傍晚服药。他们认为早晨服用氨氯地平对血压节律更有益。但Ramon等研究发现，氨氯地平的降压效能不依赖于给药时间。早晨和睡前服药降压效果相同，且对血压节律无影响。有关氨氯地平时间治疗的研究目前尚存在分歧，有待进一步的研究。另外一项关于硝苯地平时间治疗的研究发现睡前服药，能够显著降低外周水肿等不良反应的发生。

近年来，随着药品生产工艺的不断改进，一些真正意义上的时间药理学制剂（地尔硫卓缓释片，维拉帕米CODAS，硝苯地平GITS等）陆续问世并投入临床使用。这些新型制剂采用分级释放或定时定量释放技术，根据血压的昼夜节律特点释放出活性药物，起到了更为理想的治疗作用 。这些新型制剂多推荐在睡前服药，既可以全天降压还能有效抑制晨峰血压。

3.7阿司匹林阿司匹林在治疗疾病方面具有广泛的作用。最近的一些研究发现阿司匹林对血压具有一定的影响。Hermida等研究发现，不同时间服用小剂量阿司匹林（100 mg/d）对血压具有相反的作用。晨起服药可轻微升高血压，而睡前服药却能降低血压。另一项研究发现睡前服用阿司匹林可以显著降低非杓型高血压患者的夜间血压。 这一发现表明小剂量的阿司匹林不仅能够预防心血管疾病，同时为轻度高血压患者提供了另一可行的降压方法。

3.8 联合药物的时间

治疗Hermida等对顽固性高血压患者的时间治疗学进行研究发现，睡前服用其中一种降压药较早晨顿服可以显著的降低昼夜血压水平。早晚分服药物组的血压达标率是早晨顿服组的两倍，且非杓型血压的患者比率从82%降至57%，而顿服组非杓型血压的患者比率无改变。Hermida等进一步证实对于顽固性高血压患者采取早晚分服降压药的方法不仅可以增强降压效果，增加血压达标率，还可以恢复血压的正常杓型模式。Muxfeldt等对合并慢性肾脏疾病的非杓型高血压患者的研究发现，于睡前服用其中一种降压药较早晨顿服药物能显著降低夜间血压水平，恢复血压的正常杓型状态。同时还发现睡前服药能显著降低尿蛋白，保护肾脏。以上研究表明：对于顽固性高血压患者，采取与时间生物节律相一致的时间治疗有益于改善血压的非杓型模式，保护靶器官。在高血压治疗中，联合降压的时间治疗是单药时间治疗研究的一个扩展，有待进一步研究。

结语总之，高血压病患者的血压时间生物学特征具有重要临床意义，不同时间投药可能会对血压的昼夜变化趋势产生较大影响。在降压治疗时，应参照患者血压的昼夜节律特点、依据时间治疗学原则选择适宜的降压药物或剂型及服药时间，以期在有效降低昼夜平均血压水平的前提下尽力维持或恢复相对“健康”的血压节律模式，最大程度的减少高血压相关合并症的发生，有效保护靶器官功能。

（河北省秦皇岛市卢龙县医院王仁友摘录《国际循环》新利18手机 中国医科大学一院心内科作者：齐国先 孟艳燕）