近日，《胃肠病学与肝病学杂志》（J Gastroenterol Hepatol 2012，27: 1262）发表了一篇述评，题为《乳果糖治疗肝性脑病：一种老治疗方法的新证据》。文章作者首都医科大学附属友谊医院肝病中心贾继东教授在文中指出，乳果糖是最古老且被研究最多的降氨药物之一，但2004年发表的一篇系统综述却得出以下结论： 尚无充分证据支持或反对用乳果糖治疗肝性脑病（HE）。对此，贾教授在述评中进行了详细的解析。

事实：印度研究证实乳果糖治疗显性HE有效

有意思的是，在该刊同期发表的一项印度开放、随机对照试验，却为乳果糖治疗HE的有效性再添新证——在120例从未发生过显性HE的肝硬化患者中，乳果糖治疗组的显性HE发生率显著低于未使用乳果糖的对照组，提示在肝硬化患者中，乳果糖一级预防显性HE有效。

该试验设计良好，采用西黑文（West-Haven）标准评估显性HE，同时通过心理测试和临界闪变频率试验检测轻微HE。此外，对于前瞻性、随机对照试验而言， 12个月的药物治疗期和随访时间是合理的。

尽管该试验规模相对较小，但上述优点增强了研究结果的证据力度，而且还与近期一项荟萃分析结论一致，后者证明乳果糖对轻微HE有效。

时至今日，随机对照试验显示，口服或灌肠使用乳果糖治疗轻微、显性HE以及一级和二级预防HE有效；利福昔明仅对轻微、显性HE进行二级预防（联用乳果糖）有效。

总之，乳果糖已成为、并且将来很可能继续成为治疗肝硬化相关HE的主要手段。

思考：如何设计HE相关临床试验？

评价HE疗法临床试验的关键，主要是评估HE严重程度时最常使用的West-Haven 标准和纸笔测试（paper-pencil tests，如数字或字母连接试验）。

有研究者报告，进行纸笔测试时存在显著的不准确性，而且HE分级也带有主观性和不准确性。为此，研究人员对上述标准的有效性，以及这些主观试验是否可对轻度HE进行量化提出了质疑。

为针对West-Haven HE分级标准中的四项不同指标（意识状态、智力能力、行为变化和神经肌肉改变）提出明确定义和客观评价方法，哈桑内（Hassanein）等构建了肝性脑病评分法（HESA）。

HESA结合了意识水平、神经肌肉改变的临床指标和评估认知能力的神经心理学工具；并证实，HESA可提高West-Haven 分级标准在多中心、随机研究条件下的可重复性。

为促进临床试验设计的标准化，并使不同研究之间的比较成为可能，国际肝性脑病和氮代谢学会最近发表了一项有关HE临床试验设计的共识文件。该共识文件提出了一个评估肝硬化神经-意识受损程度（SONIC）的系统，将肝硬化神经-意识改变视为一系列连续的变化，而非一种分类定义。

因此，SONIC系统克服了采用当前分类法（对HE的严重程度进行分级）建立阈值和界限的困难。在该系统中， 轻微HE和West-HavenⅠ级患者被分类为隐性HE，有明显临床异常者仍被分为显性HE（West-HavenⅡ~Ⅳ级）。

该文件还阐述了以下特殊问题：如何设计针对显性HE二级预防的临床试验、如何治疗发作型或轻微HE、强调设置明确纳入和排除标准的重要性、如何选择恰当的比较对象，以及如何选择疗效指标和研究终点。

展望：高质量临床证据将不断涌现

总之，参考肝硬化相关静脉曲张出血治疗策略，在未来的临床试验中、也或许在临床实践中，肝硬化相关HE或C型HE的治疗可能按发生顺序，在概念上被分为以下4类：轻微HE的治疗、显性HE的一级预防（针对从未发生显性HE、伴或不伴有轻微HE的患者）、发作型HE的治疗和显性HE的二级预防（针对已发生过发作型HE的患者）。

在单中心或概念验证性研究（proof-of-concept study）中，研究者可采用其熟悉的评估HE严重程度的试验；还可采用额外的、可获得并经过验证的工具，包括神经影像或与预期终点最相关的特定生物标志物指标。

然而，在大规模、多中心试验中，研究者应采用重复性好的临床转归指标，如院内生存率和远期生存率、肝相关性死亡和总死亡，以及从HE中恢复的程度和速度。

我们相信，随着阐述HE发病机制的清晰、确定HE严重程度准确性的提高，以及设计良好临床试验的实施，未来从老方法和新手段中将产生出越来越多高质量HE疗法的临床证据。