高血压病是全球范围内常见的慢性心血管病，据估计患者总数目前已经超过10 亿人。近年来，随着抗高血压药物的广泛应用，使得高血压的控制率已经达到了很大的提高，然而，还有一部分患者在接受了包括利尿剂在内的3种以上高剂量降压药物的治疗，但仍未达到目标血压，临床上称为顽固性高血压（refractory hypertension），约占患者总数的20％-30％，并且此类患者有更高的心血管病发生率。目前随着医疗技术的开展，对于顽固性高血压的治疗方法已经从药物治疗发展到了药物和介入手术等方法联合治疗，特别是肾脏交感神经消融术的开展，给降压带来了新的方法和思路，目前新近的研究提示联合药物和非药物治疗不仅能够很好的控制血压，而且在很大程度上改善患者的心血管事件发生率及预后。故本文将就顽固性高血压的药物和非药物治疗的最新进展做一综述。

一、顽固性高血压药物治疗的新进展

醛固酮作为一种人体内最重要、作用最强的盐皮质激素，研究证实除了与盐皮质激素受体，结合调控机体水盐代谢，还通过非基因途径促进了炎症和氧化应激等的发生，这种非基因效应在顽固性高血压的发病机制中起着重要作用。螺内酯作为醛固酮拮抗剂，可以减少钠水潴留，降低血压，特别是和噻嗪类利尿药合用，可以增强降压效果，减少血钾紊乱，阻断醛固酮逃逸现象 。目前，有研究结果证明，顽固性高血压在联合使用一线降压药的基础上，加用醛固酮拮抗剂可取得较好的降压效果及保护靶器官的作用。顽固性高血压患者多合并胰岛素抵抗，而在一项临床试验中发现合并胰岛素抵抗的新诊断的高血压患者中，谷胱甘肽过氧化物酶的水平是明显高于正常组的。另外还有动物试验采用肾素的直接拮抗剂来降低氧化应激，可以起到保护血管内皮，改善血管重构的作用，这些研究。也提示我们可以通过抗氧化应激的方法改善胰岛素抵抗，从而为顽固性高血压的治疗提供新的思路。目前还有一些新的非降压药物也用于顽固性高血压的治疗中，例如在一项以顽固性高血压合并高脂血症的患者为对象药的研究中，以每天500mg维生素C为对照组，每天20mg 阿托伐他汀在一定时间内能够更好的控制顽固性高血压的血压水平，同时改善血管内皮功能。该研究也提示出可以在应用降压药物的同时应用抗氧化应激的药物可以更好的控制血压。

尽管目前药物的治疗作用日益改善，但是对于顽固性高血压，药物的作用还不能达到预期的效果，因此人们开始探索新的方法来治疗顽固性高血压，而这些新的方法的有效性和安全性仍然需要临床试验进一步探索，并指导临床实践。

二、顽固性高血压非药物治疗的新进展

目前对于顽固性高血压的非药物治疗，主要包括两种介入治疗方法，一种是刺激颈动脉窦压力感受器，大量研究证明这种方法对顽固性高血压总体来说是一种疗效好副作用低的降压方案，能降低心血管事件的方法。另一种是肾脏交感神经射频消融术，其中对后者的研究甚多，故本文将重点论述关于肾脏交感神经射频消融术对顽固性高血压治疗作用的最新进展。

肾脏是血压长期调节的重要器官，其功能受多种因素影响。研究表明，肾交感神经活动调节血压的直接作用是通过支配肾小管活动减少尿钠排泄，间接作用是通过神经反射增加肾素释放和肾血管阻力。动物研究证实，长期肾交感神经刺激和肾动脉去甲肾上腺素灌注，可引发持续性高血压。而高血压患者发病初期，肾交感神经活动可引起肾血管阻力增加，导致肾血流减少。从解剖学与生理学基础来看，一方面肾脏接受交感神经的支配，肾小球系膜区、肾小球旁器和肾小管，特别是近曲小管和髓襻，均有丰富的交感神经纤维分布。另一方面，肾脏通过肾传入神经与中枢神经系统的联系，而中枢交感激活不仅进一步增高肾脏交感传人神经活性，并且诱导不良代谢因素，如胰岛素抵抗，常见于伴有代谢综合征的高血压患者，而高胰岛素血症恰恰又是交感激活和血压升高的重要诱因。继而改变全身交感神经系统的兴奋性。高血压时脑皮质、延髓交感神经冲动增强，使肾交感神经冲动增加，引起长期水钠潴留，细胞外液增加使得血压持续在高水平。以上理论基础与实验成果，都促使学者们将对顽固性高血压患者的肾脏交感神经活性的干预作为一个重要靶点加以考虑。

早在上世纪20年代，就有采用外科切除肾脏交感神经来降低严重高血压的报道，可是由于合并严重的围手术期并发症而被更好的药物治疗取代。经导管射频消融术是从近20年才开始应用的， 2009年Krum 等报道了经皮导管肾脏交感神经射频消融术治疗顽固性高血压的新技术。入选50例顽固性高血压的患者，45例接受肾脏去交感神经治疗并随访1年，患者血压在术后1,3,6,12个月分别下降 14/10, 21/10, 22/11, 24/11, 和 27/17 mm Hg. 而在5例未接受该手术的病人，平均血压在1,3,6,9个月分别上升+3/-2, +2/+3, +14/+9, and +26/+17 mm Hg，总体结果显示收缩压和舒张压的平均下降幅度为27/17mmHg,其中出现1例肾动脉夹层，未见其它并发症。且肾功能未见明显恶化Krum在随后进行的长达2年的随访中，更进一步证实了这种新技术降低血压的有效性，同时也表明了术后不存在肾交感神经纤维的修复和再生。Krum研究同时指出，肾交感神经切除术理论上不仅可用于难治性高血压人群，也可用于其他交感神经过度激活的疾病，如该技术可以应用到慢性肾病、左心室肥厚，包括收缩期和舒张期慢性心力衰竭等。2010年报道的一项国际多中心随机对照研究（The Symplicity HTN-2 Trial）入选106例顽固性高血压患者，在药物治疗的基础上分为去交感神经组和对照组，随访6个月时手术组血压较前明显下降，两组间血压差异达33/11mmHg,在6个月内，去交感神经组收缩压下降超过10mmHg,与对照组产生显著性差异，并且没有严重的操作相关的并发症，且不良反应的发生率没有组间差异，其中一个病人可能出现了动脉硬化病变，但不需要治疗，而在24个月的随访中，发现这种技术的降压作用仍然存在，且依然没有报道操作相关的并发症，且在随访期间依然没有肾动脉狭窄，动脉瘤扩张等发生，也没有肾功能损伤或恶化的报道。目前还有最新的一项国际多中心，前瞻性，随机，单盲的临床研究（the SYMPLICITY HTN-3 Trial.）正在进行，研究对象依然是用药物无法控制的顽固性高血压患者，目的还是评价肾交感神经射频消融手术的安全性及降压的有效性，初步的有效终点是随访6个月的血压变化。目前研究尚正在进行，具体的方案也正在拟定，而试验的结果仍值得期待。

有动物实验研究表明，射频消融后肾血流灌注未受损害， Mahfoud F等人的研究也提出了这种肾脏交感神经射频消融技术在6个月内不影响肾小球滤过率，还可以降低肾素分泌，保护肾功能，提高糖耐量，减少左室肥厚等。 Hering D等对晚期肾功能不全合并顽固性高血压的患者进行交感神经射频消融术，结果依然有良好的降压疗效，且肾功能未见明显恶化，进一步说明了这项技术的安全性和有效性。有研究者还发现，应用此项技术还可以减慢心律和PR间期，另外明显减少血压24h的变异性。Pokushalov E等人的研究发现，肾脏交感神经射频消融联合肺静脉隔离消融技术可以对顽固性高血压合并顽固性房颤病人产生更好的降压效应。以上研究均提示，肾动脉交感神经丛消融可作为一种安全有效的手段，选择性地应用于治疗药物难以满意控制的高血压患者。但有的学者认为这种安全性还有待于大型的临床试验证实。Pathak A等人的专家共识中提到，肾脏去交感神经技术是一个复杂的介入操作，有很多潜在的动脉并发症，且要求操作者经过一定的训练，在。手术后仍然不能立即停止降压药物治疗，因为这项技术会有降压效应的延迟，且最高峰效应是在术后3个月，需要在术后12个月和36 个月监测血压，肾功能及肾动脉解剖结构，同时这项共识也需要更多做过这项手术的患者进行观察研究和随访。

总之，肾脏去交感神经治疗为顽固性高血压的治疗提供了很好的思路，但对手术指征，远期预后等问题仍需大规模临床试验证实。综上所述，对于顽固性高血压患者，非药物治疗，特别是肾脏交感神经射频消融术的应用，可以更加安全有效的降低血压，降低心脑血管病的风险，改善病人的整体预后。

三、结语和展望

目前高血压病已经在整个心脑血管病中占有很高的发病率，而顽固性高血压占高血压的比例也在逐年上升，受到研究者广泛关注。近年来无论是药物治疗还是非药物治疗，都取得了很大程度的进展，在药物治疗方面、螺内酯，他汀类抗氧化应激将成为顽固性高血压降压治疗主角。在非药物治疗方面，肾脏交感神经射频消融术已经证实对药物无法降低的顽固性高血压起到降压作用，且这种作用总体上是安全的，因此正在被推广。顽固性高血压预后取决于血压的控制水平，积极控制血压可以改善心脑肾事件的发生率，因此在未来的研究中，应当联合药物与非药物综合降压，按照平稳，安全，个体化降压原则，维持血压在正常的水平，从而预防心脑血管事件的发生，改善患者整体预后。（天津市胸科医院 作 者：丛洪良）