病史及诊疗经过

　　患儿男，12岁，主因“反复发作性视物不清伴头晕头痛抽搐”2年入院。

现病史

　　2年前

　　患儿无明显诱因突然出现头晕头痛伴视物不清，呕吐4~5次，为非喷射性；数小时后，出现抽搐，神志不清，双眼上翻，头颈后仰伴抖动，手足及四肢节律性抽搐，持续5分钟后抽止，神志转清，反复发作共3次。次日，患儿以“抽搐待查”入当地医院。病前否认感染、发热、外伤及预防接种史。入院后，体温37.3 ℃,神经系统查体、脑脊液（CSF）检查、病毒抗体及头颅磁共振成像（MRI）未见异常，24小时动态脑电图（EEG）示清醒及睡眠期各导联或左右半球交替爆发数次高波幅慢波、尖慢波活动。诊断“病脑”，予抗感染和降颅压治疗，13天后痊愈出院。

　　出院后8个月

　　患儿再次出现类似发作，视频EEG示，两侧大脑半球多次阵发尖波、尖慢、棘慢综合波，头颅CT、MRI、正电子发射断层扫描（PET）均未见异常，诊断“病脑后癫痫”，予卡马西平300 mg/d抗癫痫治疗。

　　此后，每次感冒或劳累后即出现头痛伴视物模糊、抽搐发作。

　　1年前

　　患儿至我院神经内科门诊就诊，复查视频EEG示，两侧枕、后颞导联可见频繁阵发中高波幅棘波、棘慢波，时有波及全导。诊断“癫痫”，换用奥卡西平并逐渐加至足量。

　　半年前

　　患儿因发热出现头痛、视物模糊和呕吐，于当地医院复查头颅MRI示，右侧枕叶大片脑回状异常信号，增强扫描未见明显强化（图1~3）。CSF检查未见异常，24小时视频EEG示，清醒及睡眠期各导成簇爆发或左右半球交替散在爆发数次高波幅慢波、尖慢波活动，以双侧顶枕、中后颞叶为着；监测中有发作性视力模糊和头痛，同期EEG未见异常。再次就诊我院。

　　辅助检查示，肌酶轻度升高，肌酸激酶430 IU/L ，乳酸脱氢酶309 IU/L，碱性磷酸酶166 U/L，肌酸激酶同工酶31 IU/L；血乳酸6.8~13.3 mmol/L （正常值＜2.0 mmol/L ）；肝肾功、血糖、血氨，CSF常规、生化均正常；眼底、 ECG、超声心动图均正常；肌电图未见特征性改变；视频EEG示两侧枕、后颞导联可见频繁阵发中高波幅棘波、棘慢波，并时有波及全导。

发育及家族史

　　患儿为第1胎第1产，足月顺产，围产期无异常，智力体力发育正常。平时易乏力，跑步慢。

　　对该家系中4代34人进行调查，共留取19人血尿液标本。结果显示，11例母系家族成员存在mtDNA A3243G点突变。其中表现为线粒体脑病乳酸酸中毒及卒中样发作综合征（MELAS） 2例（1例死亡），糖尿病合并偏头痛1例，单纯偏头痛 4例，无症状携带者3例，高血压合并脑卒中1例。

　　患儿外祖母50岁时出现耳聋，70岁时患高血压，脑卒中3次。

　　患儿母亲42岁，平时有发作性头晕头痛，近2年出现乏力、耳鸣和记忆力下降，便秘，患白癜风。

　　患儿大姨30岁时出现听力下降，反应迟钝；40岁出现头痛、头晕伴晕厥发作；44岁出现视力下降，听力丧失；48岁时出现抽搐，头颅MRI示，右侧大脑半球异常信号，长T1长T2信号，病灶边界不清，周围水肿及占位效应明显，中线左移，脑回肿胀明显，病灶无增强，诊断“局限性脑炎”，经抗感染治疗后症状缓解；此后反复出现发热、头痛、呕吐、嗜睡及昏迷，经抗感染降颅压等对症治疗后症状能缓解；进行性消瘦、纳差、呆滞、便秘及尿潴留，52岁时因多器官功能衰竭死亡。

　　患儿父亲体健。

诊断与治疗

　　根据既往临床表现及辅助检查结果，考虑MELAS可能性大。查线粒体DNA（mtDNA）示 tRNAleu（UUR）3243 A→G 39.1% 突变，支持MELAS诊断。

　　在治疗方面，予富含中链脂肪酸和维生素饮食，少量多餐；平日口服奥卡西平抗癫痫，左旋肉碱30~50 mg/（kg·d）、辅酶Q10 5~15 mg/（kg·d）、维生素B2100 mg/d、精氨酸2 g/d、硫辛酸400 mg/d和维生素B1100 mg/d治疗。

　　发作时静点能量合剂，包括三磷酸腺苷 80 mg、辅酶A 200单位、维生素C 2 g/d、精氨酸及左旋肉碱等。

　　治疗后病情渐好转，近来无发作，病情无加重。

结语

　　头痛和惊厥都是儿科较常见的神经系统症状，也是线粒体脑肌病的首发症状，因此，当二者同时出现时，鉴别诊断应考虑到线粒体病可能。

　　癫痫是神经科常见病之一，任何1例诊断癫痫的病例均应积极寻找病因，对于智力正常、头颅MRI正常而抗癫痫治疗效果不好患者或出现其他症状时，不应除外代谢病诊断，应及时复查头颅MRI，并进行代谢病检查。

讨论

　　病例特点及诊断思路

　　患儿为学龄儿童，病前智力体力发育正常，急性起病，首发以头痛、视物不清、呕吐及抽搐为主，入院后低热，头颅影像学检查正常，EEG示痫样放电，尽管CSF检查及病原学检查阴性，当时诊断“病脑”和“癫痫”的思路是正确的，其后抗癫痫治疗也是得当的。但抗癫痫效果不好，发作与感染和劳累有关，且每次发作均出现视物不清，医师应抓住此线索进一步寻找病因，特别当病情进行性加重或出现新症状时，对既往正常的化验结果应及时复查，以免漏诊。

　　患儿在首次发病1年半后复查MRI出现异常，可排除最初“病脑”诊断，考虑为颅内出现新病灶引起“继发性癫痫”。根据MRI特点，一侧颞顶枕叶类梗塞样改变，首先考虑MELAS，经血乳酸和mtDNA检查，明确诊断。

　　延迟诊断原因分析

　　患儿从首次出现症状到确诊历时1年半，原因为 ① 因患儿病前智体力发育正常，急性起病，医师忽视代谢病检查；② 患儿肌酶升高未引起医师重视；③ 家族母系成员的症状及患儿平日易乏力、跑步慢表现，未引起家属注意并告知医师；④ 患儿身材矮小，颈背四肢体毛增多，未引起重视；⑤ 病初MRI正常是导致延迟诊断的主要原因。

　　MELAS疾病特点

　　母系遗传 MELAS为线粒体脑肌病最常见类型，儿童多见，好发于5～15岁，80%因mtDNA 3243A突变为G所致。在胚胎形成过程中，**线粒体DNA被降解，只保留卵子线粒体DNA，故线粒体基因突变为母系遗传。

　　症状多样 MELAS表现复杂多样，如偏瘫、发热、昏迷、失语、癫痫、痴呆、眼睑下垂、眼外肌麻痹、共济失调、周期性脑病、视听障碍、偏头痛、呕吐、乏力、性早熟、甲低、多毛和身材矮小等。研究显示，MELAS患者临床表现不一，可毫无症状，亦可出现全部症状（40%）。

　　诊断困难 因本病临床表现和化验结果缺乏特异性，诊断困难。头颅影像学检查颞顶枕部出现非血管分布性梗塞和（或）对称性苍白球钙化，可为诊断提供重要线索。

　　本患儿每次发作伴视物不清，提示枕叶病变。但此改变亦可见于脑梗塞、胶质瘤、脑挫裂伤、脑炎或其他代谢病患者，故应与上述疾病鉴别。据反复发作性特点及头颅MRI出现进行性异常，可除外上述诊断。

　　北京儿童医院对277例疑似线粒体脑肌病患儿进行mtDNA A3243G筛查，发现19例突变阳性，突变比例为9%~85.9%，17例临床诊断MELAS，以发热、惊厥、乏力和视物不清为主要表现，身材矮小、多毛伴高乳酸血症为特点，首次发病时易被误诊为脑炎（10/17）、脑梗塞（2/17）和烟雾病（1/17）。对11个家系中母亲和同胞进行调查和A3243G突变筛查，发现6例母亲和4例同胞存在突变，比例分别为3%~50%和19.3%~41.5%，均无临床表现。

　　统计分析示，A3243G突变比例与发病和就诊年龄呈负相关，与病程和病情轻重无相关性。随着年龄增长，血中突变比例呈下降趋势，可出现假阴性。

　　尿液筛查检出率高 在本家系研究中，当血中突变比例检测为0时，尿液中仍测得有突变，故同时送检尿液可防止漏诊，提高无症状携带者检出率，为进行追踪观察和遗传咨询提供依据。近期研究表明，尿液或毛囊中A3243G突变率高于外周血，可做为无创筛查手段，尤其是对家系中无症状者进行筛查。