由上海瑞金医院、深圳华大基因研究院等单位组成的科研团队，通过对57例 ACTH 非依赖性库欣综合征（Adrenal Cushing's syndrome）患者的肾上腺皮质肿瘤样本进行全外显子和转录组测序，发现了 PRKACA 基因上 L205R 热点突变与肾上腺瘤发病密切相关，并且发现了 DOT1L 和 CLASP2 与其他亚型的关联，为肾上腺皮质肿瘤及 ACTH 非依赖性库欣综合征的诊断、治疗提供了新思路。最新研究成果于 2014 年 4 月 3 日在《科学》（Science）杂志上在线发表。

上海交通大学医学院附属瑞金医院副院长、长江特聘教授宁光（Guang Ning）、瑞金医院内分泌科主任医师王卫庆（Weiqing Wang）教授以及华大基因研究院的王俊（Jun Wang）博士是这篇论文的共同通讯作者。

ACTH 非依赖性库欣综合征主要由于主要由于肾上腺皮质肿瘤引发的皮质醇过量分泌导致，主要包括肾上腺皮质腺瘤、肾上腺癌、肾上腺皮质结样增生及肾上腺皮质嗜酸细胞瘤等，多发于 20 至 45 岁，男女比例为 1:3 至 1:8.库欣综合征会导致糖脂代谢紊乱、蛋白质代谢障碍、高血压、性功能减退、电解质失衡等一系列的代谢异常，而对于这一类肾上腺疾病的遗传原因、发生机制和诊疗手段等方面，仍有大量问题亟待解决。

在本研究中，科研人员利用全外显子和转录组测序技术，对57例肾上腺皮质肿瘤患者的病变组织和血液样本进行了研究。发现 PRKACA 上 L205R 热点突变，同时发现了 DOT1L 和 CLASP2 在其他类型标本中存在重复突变，从而描绘了肾上腺皮质肿瘤的整体突变图谱。

在大规模验证中，科研人员发现 L205R 突变仅存在于肾上腺皮质腺瘤标本中，并且位于高度保守的 P+1 loop 功能域，该功能域对激酶和底物的结合具有重要作用。随后针对 L205R 突变进行了相关分子和细胞功能学验证，证明突变引起了蛋白活性的增加和磷酸化催化能力的增强，并且通过底物的磷酸化促进了肿瘤的发生和类固醇的生成。

论文共同第一作者、瑞金医院内分泌科医生曹亚南（Yanan Cao）博士介绍道：“肾上腺皮质肿瘤和库欣综合症是内分泌代谢疾病中非常重要的一类疾病。我们的这项研究揭示了肾上腺肿瘤中多个亚型的关键致病基因，并通过结构和分子生物学技术系统分析了 PRKACA 基因上 L205R 突变的功能，为肾上腺库欣综合症未来诊疗技术的发展提供了基础。”

论文共同第一作者、华大基应该项目负责人何铭辉（Minghui He）指出：“本研究通过高通量测序和信息分析技术，描绘了肾上腺皮质肿瘤突变谱，发现其中 L205R 突变与肾上腺皮质腺瘤密切相关，为该肿瘤的临床诊断和治疗提供了新的思路。”