肿瘤溶解综合征(TLS) 是血液肿瘤科常见的急症，临床表现主要有高尿酸血症、高钾血症、高磷酸血症、低钙血症等，最终导致肾功能衰竭、心律失常、癫痫、神经系统并发症，甚至死亡。目前对TLS 诊断、疾病危险度判断、治疗观点较一致，提高了TLS 的诊断、治疗水平。

TLS 的病理生理学

TLS 可以在疾病治疗前自发发生，但最常见的是在细胞毒治疗开始后发生，发生的病理生理基础包括：

(1) 肿瘤细胞溶解使细胞内核酸大量释放，在黄嘌呤氧化酶作用下转化为次黄嘌呤、黄嘌呤，最终生成尿酸，产生高尿酸血症；

(2) 细胞破坏使细胞内钾释放，同时肾功能不全、钾排泄障碍产生高钾血症；

(3) 细胞内磷酸盐释放，产生高磷酸血症并可继发磷酸钙沉积；

(4) 高磷血症使钙以磷酸盐的形式沉积，产生低钙血症；

(5) 由于高尿酸血症，尿酸结晶沉积于肾小管; 磷酸钙、肿瘤的肾浸润、肿瘤相关的尿路梗阻、药物相关的肾毒性、败血症等，导致肾功能不全，最终产生尿毒症。

发生TLS 的危险因素

TLS 常见于急性淋巴细胞白血病(ALL) 、Burkitt 淋巴瘤/白血病、急性髓系白血病(AML) 、低分化和中度分化的非霍奇金淋巴瘤(NHL) 、霍奇金病(HD) 、慢性粒细胞白血病(CML) 急变期、骨髓增殖性肿瘤(MPN) ，高增殖率和对化疗高反应性的实体肿瘤(如睾丸癌、乳腺癌、小细胞肺癌) 也有报道。而慢性淋巴细胞白血病(CLL) 和浆细胞疾病相对少见。Wossmann 等2003 年报道1791 例儿童青少年NHL 中TLS 发生率达4. 4％；其中，Burkitt 淋巴瘤/白血病和B-ALL 中的发生率达8. 4％。Montesinos 等2008 年报道772 例AML 中130 例(17％) 发生TLS。TLS 发生的危险因素包括年龄、肿瘤类型、肿瘤负荷、白细胞计数和肾功能代偿情况。法国儿童和青少年肿瘤防止委员会(SCFE) 曾提出TLS 危险因素指南，但只包括了儿童青少年侵袭性T 细胞淋巴瘤、B 细胞淋巴瘤、ALL 和AML，没有涉及成人患者。柏林－法兰克福－慕尼黑(BFM) 协作组提出的TLS 危险因素分层系统也仅涉及儿童淋巴瘤。2008 年11 月国际专家委员会在法国巴黎召开会议，在广泛复习文献、各种标准的基础上，结合临床经验，制定了一个较为全面的TLS 危险分类系统[1-2]。该系统包括证据的水平、建议的级别，TLS 危险评估模型等。根据发生TLS 的风险将疾病分为低危疾病(LRD，发生TLS 的风险一般＜1％) 、中危疾病(IRD，发生TLS 的风险为1％ ～5％) 和高危疾病(HRD，发生TLS 的风险超过5％) 。认为，肾功能情况与TLS 的发生密切相关，若既往有尿毒症、高尿酸血症、少尿、肾功能不全、肾功能衰竭等病史的患者TLS 的发生率明显增高。

TLS 的诊断和分级

TLS 的诊断和分级一直较混乱，主要有美国**癌症研究所(NCI) 的毒性标准(CTC) 2. 0 分期系统和新制定的不良事件命名标准(CTCAE) 3. 0 分期系统：分别把TLS 定义为3 级“发病”和4 级“死亡”。Hand 和Garrow 于1993年提出的兼顾临床和病理特征的LTLS( TLS 的实验室诊断标准) 和CTLS( 临床诊断TLS) 分类(H-G分型) 。2004 年Cairo-Bishop 借鉴和修改了H-G 分型，重新定义了LTLS和CTLS，并进行了分级(见表1) 。

Cairo-Bishop 关于LTLS的诊断标准：

(1) 尿酸≥476 mol /L 或正常值增加25％；

(2)血钾≥6. 0 mmol /L 或正常值增加25％；

(3) 血磷酸盐≥2. 1 mmol /L( 儿童) 或≥1. 45 mmol /L( 成人) 或较正常值增加25％；

(4) 血钙≤1. 75 mmol /L 或较正常值减少25％。

需要说明的是：

(1) 以上符合2 项或以上可以诊断LTLS；

(2) TLS 发生在化疗前3 d 或化疗后7 d 内；

(3) 即使患者得到足够的水化( 或碱化) 和排尿酸药物治疗也可诊断。

Cairo-Bishop 关于CTLS 的诊断标准为：

(1) 肌酐≥1. 5 ULN(年龄＞12 岁或年龄调整) ；

(2) 心律失常和(或) 猝死；

(3)癫痫。

需要说明的是：

(1) 满足LTLS 诊断标准，符合1 项或以上，诊断CTLS；

(2) 排除药物副反应引起的以上改变；

(3) 血肌酐正常上限(ULN) 的界定：1 ～ ＜ 12 岁的患者均为61. 6 μmol /L， 12 ～ ＜ 16 岁的患者均为88 μmol /L，≥16 岁男性为114. 4 μmol /L、女性为105. 6 μmol /L。

TLS 的预防和治疗

国际专家委员会根据TLS 发生的危险程度提出了TLS预防建议。低危组患者应注意监测TLS 和并发症的发生，可以常规水化，不用常规预防高尿酸血症(除非有代谢异常的情况) ；有巨大肿块、晚期患者和(或) 高增殖性的疾病可以加用别嘌呤醇。中危组患者应监测TLS 和并发症的发生，加强水化［3 L/(m2 ?d) ］、应用别嘌呤醇(100 ～300 mg /次，每日3 次) ，可以不用碱化。高危组患者，监测应更加频繁，在没有肾功能不全的情况下应加强水化［3 L/(m2?d) ］，应用拉布力海(raburicase，0. 1 ～ 0. 2 mg /kg) 。

另外，还应注意高钾血症、高磷酸盐血症的处理。已经发生TLS 的患者应采用拉布力海治疗( 除非临床禁忌) 。监测的指标主要有血尿酸、肌酐、血钾、磷、钙和液体出入量的记录。Will 等提出，液体的平衡应连续监测，至少应每12 h 监测生化指标、高危患者每6 h 监测生化指标。根据危险度的不同，监测应持续1 周以上，以避免慢性TLS的发生。

水化、利尿

无肾功能衰竭时，水化能增加肾小球滤过率、促进尿酸和磷酸盐排泄。液体量3 L/( m2?d) 或200 mL/( kg?d) ，使尿量保持在100 mL/( m2?h) ［3 mL/( kg?h) ］以上。利尿剂可选用甘露醇0. 5 mg /kg 或呋喃苯胺酸(速尿) 0. 5 ～ 1. 0 mg /kg。尿少或无尿时呋喃苯胺酸可加量至2 ～ 4 mg /kg，保持尿相对密度在1. 010 ～ 1. 015。

电解质紊乱的处理

(1) 高磷酸盐血症

诊断标准为磷≥2. 1 mmol /L( 儿童) 或≥1. 45 mmol /L( 成人) 。应避免再给磷酸盐，可予氢氧化铝15 mL/次，每日4 次口服［50 ～100 mg /( kg?d) ］。病情严重者可选用透析持续动－ 静脉血滤(CAVH) 、持续静－ 静脉血滤(CVVH) 。

(2) 低钙血症

诊断标准为钙≤1. 75 mmol /L。无症状者可暂不治疗，有症状的患者可予葡萄糖酸钙50 ～ 100 mg /kg 静脉推注。

(3) 高钾血症

血清钾≥6. 0 mmol /L。常常是最早出现( 可在治疗后的6 h 即出现) 、最严重的临床结果。无症状者：(1) 应避免口服或静脉补钾； (2) ECG 或心电监护；(3) 可予聚苯乙烯磺钠(1 g /kg 口服或灌腸) 。病情严重、血清钾≥7. 0 mmol /L 时，除以上方法外，还可用10％ 葡萄糖酸钙100 ～ 200 mg /kg 静脉推注和(或) 25％ 葡萄糖(2 mL/kg) + 胰岛素0. 1 U/kg 静滴，甚至进行血液透析。

高尿酸血症的防止

高尿酸血症( 血尿酸≥476 mol /L) 是肿瘤细胞大量破坏，核酸释放、分解的直接结果; 最常发生于化疗开始后的48 ～ 72 h。如果不进行监测，由于尿酸结晶，体内正常代谢平衡很快被打破，导致急性肾功能衰竭。

应用的药物包括：

别嘌呤醇：是黄嘌呤氧化酶抑制剂，可通过减少次黄嘌呤向黄嘌呤、黄嘌呤向尿酸的转化而减少尿酸的产生。成人100 mg /m2 ，每日3 次［或10 mg /(kg?d) ，每日3 次］口服( 极**800 mg /d) 或200 ～400 mg /( m2?d) ，分1 ～ 3 次静脉推注(极量600 mg /d) 。儿童300 ～ 450 mg /( m2?d) 分3 次口服，最大量为400 mg /(m2?d) 。肾功能衰竭患者应减量，肌酐清除率0. 33 ～0. 17 mL/s 的患者200 mg /d；肌酐清除率低于0. 17 mL/s 患者用量不超过100 mg /d。同时注意，别嘌呤醇治疗时应减少6-巯基嘌呤或硫唑嘌呤的用量( 减至65％ ～ 75％) 。

选用别嘌呤醇治疗高尿酸血症的指征：

(1) 尿酸正常；

(2) 肿瘤类型为无血液侵犯的霍奇金淋巴瘤、慢性粒细胞白血病；

(3) 肿瘤负荷较小，如白细胞计数( WBC) ≤50 ×109/L、乳酸脱氢酶(LDH) ≤正常的2 倍；

(4) 化疗强度较小；

(5) 肿瘤无肾脏浸润。

拉布力海：为尿酸氧化酶，可以使尿酸代谢为尿囊素(溶解度是尿酸的5 ～ 10 倍)[4-5]。同别嘌呤醇比较，能明显降低尿酸的水平。常用剂量0. 05 ～ 0. 20 mg /kg，静脉输注30 min以上，同时监测尿酸。此药物避免应用于G-6PD 缺陷的患者[1]。

选择拉布力海治疗高尿酸血症的指征：

(1) 尿酸升高；

(2) 肿瘤类型为Burkitt 淋巴瘤/白血病、淋巴母细胞淋巴瘤或急性淋巴细胞白血病、急性髓系白血病；

(3) 肿瘤负荷大，WBC ＞ 50 × 109/L、LDH ＞ 2 倍正常值；

(4) 化疗强度大；

(5) 有肿瘤肾浸润存在。

肾功能衰竭( 尿毒症) 的处理

监测液体的出入量、电解质和血压。治疗高尿酸血症和高磷酸血症，防止尿酸性肾病，调整肾排泄药物的剂量。必要时行透析(血－腹膜) 或血液净化(CAVH、CVVH) 治疗。

总之，尽管TLS 是易发生于恶性肿瘤的一种严重并发症，但若能在确诊、治疗原发病的同时想到TLS 的可能性，能及时发现TLS，并予以积极的治疗，不仅TLS 的转归比较乐观、原发病的预后也会明显改善。