出于对ARISTOTLE关键性试验实施过程的担忧，美国食品药品管理局（FDA）已2次推迟批准百时美施贵宝（BMS）/辉瑞提交的抗凝血酶药物Eliquis（阿哌沙班）上市申请。

这种口服抗凝剂的获准被推迟了9个月--从2012年3月28日原本的《处方药使用者费用法》日期（PDUFA date,是指FDA用于审查新申请的一段时间，从递交申请之日开始计时）推迟到12月28日，原因是有报道称阿哌沙班组和华法林对照组的用药差错率不一致，并且ARISTOTLE试验的一个中国试验基地被发现有舞弊行为。

FDA审查文件回答了"为何疗效如此显著的药物会被推迟批准"的问题。尽管在减少房颤患者的卒中风险、出血和死亡这一终点上优于华法林，阿哌沙班仍然迟迟难以成为针对该人群的第三种获准的新型抗凝药物。

BMS/辉瑞对于获准推迟问题的公开解释很有限，包括3个月的PDUFA延期和一封"完全答复"信（参见下图）。

在对18,000例患者临床试验数据进行审查并与试验赞助商沟通的过程中，FDA发现记录保存粗枝大叶、试验监控不够充分，赞助商在发现研究实施过程存在问题后未采取纠正措施。

审查文件显示，BMS/辉瑞作为赞助商对自己的数据都不理解，不断地修改对FDA的陈述。一名评论员表示，假如FDA起初就知道存在药物分发错误这样的严重问题，它发出的会是一封"拒绝文件"信。

不是板上钉钉的事

在很多局外人看来，阿哌沙班的新药上市申请（NDA）似乎理所当然会获得批准。

这种因子Ⅹa抑制剂原本有望成为数年间第三种获准上市的用于降低非瓣膜性房颤患者卒中和全身性栓塞风险的新型口服抗凝药物。

之前获准的2种新型抗凝药物分别是2010年10月份获准的勃林格殷格翰的直接凝血酶抑制剂Pradaxa（达比加群）和拜耳/强生的因子Ⅹa抑制剂Xarelto（利伐沙班）。后者最初在2011年7月份获准用于接受髋或膝关节置换术的患者以预防深静脉血栓和肺栓塞，4个月后又增加了用于房颤患者以降低卒中风险的适应症。

尽管从时间上来看阿哌沙班只排在第三位，但假如已发表的ARISTOTLE数据得到证实，它就有望成为同类药物中的最强者。该试验结果于2011年8月同时在欧洲心脏病学会（ESC）年会和《新英格兰医学杂志》在线版上发表（"Apixaban Shows Mortality Advantage, But Will It Survive FDA Scrutiny?" - "The Pink Sheet," Sep. 5, 2011 4:00 AM GMT）。

在这3种新型抗凝药物中，似乎只有阿哌沙班在房颤患者中显示出了明显优于华法林的生存益处。尽管这一获益只是刚刚达到统计学显著性，不免使人担心FDA的分析是否最终会证实其生存优势，但ARISTOTLE数据显示出了阿哌沙班的其他疗效和安全性优势，使得该药似乎具备了相对于达比加群和利伐沙班的竞争优势（参见""Marginal" Mortality Benefit Belongs In Eliquis' Label, But Not The Indication Statement, FDA Says" - Pharmaceutical Approvals Monthly, Jun. 1, 2013 4:00 AM GMT）

在ARISTOTLE试验中，阿哌沙班在减少卒中/全身性血栓风险和大出血方面的表现均优于华法林。已发表的研究结果显示，与华法林相比，阿哌沙班与主要终点发生率显著减少21%、大出血显著减少31%有关。

而达比加群尽管在RE-LY关键性研究中也显示出优于华法林的疗效，但大出血风险与华法林相似。在ROCKET-AF试验中，利伐沙班在疗效方面既不劣于也不优于华法林，大出血风险也与华法林相似。

因此，根据已公开的数据来判断，阿哌沙班获得批准的前景非常好。

赞助商在ARISTOTLE数据公布1个月之后提交了NDA,FDA的审查文件显示，死亡率数据为阿哌沙班赢得了优先审查权。

"显然，假如适用于这一人群的一种药物比华法林更有效、更安全，而且还能显著降低全因死亡风险，那么它将非常诱人，足以使FDA给予其优先审查权。"心血管与肾产品部跨学科小组组长Stephen Grant在2012年6月21日备忘录中写道：ARISTOTLE结果在2011年8月巴黎ESC年会上的发表，在临床心血管医生中激发了不小的热情。"

然而，有关ARISTOTLE试验的问题在6个月审查期中逐渐显现出来。

问题1:中国试验基地舞弊

在2012年1月初，BMS通知FDA,其一名雇员在位于中国上海的临床试验基地可能有不端行为（参见"Eliquis Clinical Development" - Pharmaceutical Approvals Monthly, Jun. 1, 2013 4:00 AM GMT）。

中国临床试验基地是由合同研究组织PPD和BMS试验基地管理员监管的。在迎接FDA的试验基地1200检查的准备过程中，BMS了解到，其高级临床试验基地管理员与一名PPD监督员共同篡改了原始记录，以掩盖其违反良好临床试验管理规范的证据。

BMS开展了进一步调查，并且于2012年1月31日向FDA提交了更为详细的调查结果。2012年2月15日，FDA科学调查办公室（OSI）致信BMS,要求后者提供更多信息，包括具体的BMS和PPD雇员在试验基地1200的职能、职业资格、在任何其他ARISTOTLE试验基地的职能，以及有关中国总体研究监管质量的更多细节。

在回顾了2月23日BMS对OSI的答复信和OSI的试验基地1200检查表483之后，审查部门宣布BMS于1月31日提交的调查结果属于重大修正，判定将最初的PDUFA日期推迟3个月。FDA监管项目经理Alison Blaus在6月22日审查文件中写道，额外延期3个月是为了给评估FDA和BMS的调查结果留下足够时间，以确定该问题对于这项研究和PPD、BMS再检查的影响。

临床审查员Martin Rose和Nhi Beasley在2012年5月22日的报告中写道，OSI的试验基地1200检查显示，该研究的用药问责存在严重问题，研究监管证明文件不足，存在不良事件漏报情况。OSI建议将来自中国24个试验基地（共36个）的数据排除在研究分析之外，原因是这次试验基地1200舞弊事件涉及的BMS和（或）PPD雇员曾在这24个试验基地工作过。

这几位临床审查员在考察关键疗效和安全性终点的敏感性分析中，排除了来自这24个中国试验基地的数据。"在这项分析中，阿哌沙班在主要终点和全因死亡方面的表现均略有变差，但仅失去了在全因死亡方面的优势。不论是除24个试验基地，还是排除所有36个中国试验基地，分析结果均提示阿哌沙班有优势，并未改变总体分析的结论。"

因此，在中国发生的舞弊行为并未使阿哌沙班失去申请资格，但使得其申请进程被回拨了3个月，并且凸显出临床评审员对试验实施马虎和赞助商监督不足的担忧。

葛兰素史克近期也因中国数据真实性问题陷入了争议的漩涡。该公司在认定有关白介素7受体信号通路的临床前数据存在不实之后，已要求《自然医学》（Nature Medicine）杂志撤回一篇论文，并开除了其中国研发中心负责人。该公司还暂停了正在或计划开展的与白介素7相关的项目（"GSK Says Paper Published In Nature Medicine By Company Scientists To Be Retracted" - PharmAsia News, Jun. 10, 2013 11:50 PM GMT）。

问题2:用药错误

2012年1月末，FDA审查员对ARISTOTLE临床研究报告第88页中"阿哌沙班组7.3%的受试者和华法林组1.2%的受试者曾收到错误类型的药瓶"的陈述提出了疑问。

"这份临床研究报告说明，阿哌沙班组受试者得到错误的研究药物的几率是华法林组的6倍。"Grant在审查报告中写道："研究药物分发错误率如此之高，赞助商在提交NDA之前却未进行任何严肃的质询，然后是这项NDA的临床和统计学审查员发现了问题。在FDA的质询下，申请方才提供了相关信息，但这些信息却是逐渐变化的，或者说是前后矛盾的。"

Grant指出，药物分发错误是一系列复杂程序的结果，这些程序给药物分发和记录的人为错误提供了很多机会。他审查了研究药物分化所需完成的8个步骤，而且每个试验基地都必须用2本日志分别记录药物分发信息。

由于该研究采用的是双假治疗设计，药物分发错误使得受试者有可能被分发2种活性药物或2种安慰剂。

"每名受试者都被分发了1瓶阿哌沙班或阿哌沙班安慰剂，同时还得到1瓶华法林或华法林安慰剂。这2种研究药物是独立分放的，因此当受试者被分发1种错误的研究药物时，往往导致其在下次分发药物之前使用的是2种活性研究药物或2种安慰剂。假如被分发的是2种安慰剂，受试者就未能得到抗凝治疗，这会使其面临不必要的卒中风险。假如得到的是2种活性药物，受试者则会面临不必要的出血风险。"

BMS/辉瑞显然只是依据电子病例报告表格中所填的序列号，便推断阿哌沙班组和华法林组分别有7%和1%的受试者被分发了错误的药物。FDA要求这2家公司核查更多的数据来源，包括由交互式语音应答系统（IVRS）记录的序列号和从已分发的药瓶上撕下的标签，以便更准确地判断问题的严重程度。

在这一再核查的过程中，赞助商向FDA披露称，IVRS供应商之前曾手动修改该系统，改变了指定药瓶的序列号。

"据赞助商介绍，IVRS供应商是根据研究者直接提供的信息进行修改的，目的是将分发错误的药瓶从清单中删除。而根据规定，只允许在非常有限的情况下修改IVRS,而且必须记录所有细节以备审查追踪，包括由谁、为何以及何时进行了修改。"

BMS最初将撕下的产品标签留存了8%,在接到欧洲药品管理局（EMA）提出的要求后，最终从随机选择的试验基地额外收集了12%的标签。在一份汇总报告中，BMS声称装有错误药物的已分发药瓶所占比例实际上很可能仅为0.03%,曾被分发错误药物的受试者所占比例为0.65%.

然而，这份汇总报告使FDA产生了诸多疑问，而且由于该报告的提交时间接近3个月延长审查期结束之时，FDA已经无法在2012年6月28日之前充分审阅了。

问题3:研究监控

有关ARISTOTLE试验中药物分发错误程度的问题，不仅使FDA愈发担心这类错误对研究结果的影响，而且还使得FDA审查员对这项试验的监控质量产生了疑问。

Rose和Beasley在其首轮临床审查报告中写道："赞助商已告诉我们，他们在试验进行过程中并不清楚用药错误的情况，甚至直至提交NDA时仍然没有意识到问题的严重性。这部分是因为在数据逐渐累积的过程中没有进行足够的集中监控，而且在临床试验基地现场的监控也力度不足。值得注意的是，没有证据显示赞助商曾对流程进行了有效调整以降低用药错误率，例如提高监控强度或集中数据核查强度。"

Martin和Beasley指出："赞助商显然不清楚用药错误率，加之IVRS数据曾被手动修改，这些因素使我们不免担心这项试验的监控和实施存在问题，而且重要终点可能受到了影响。这些情况在审查周期中较晚时才浮出水面，而且至今仍然没有解决到令我们满意的程度。赞助商似乎并不完全明白他们自己的数据（对于我们提出的问题，他们多次改变说辞，不仅没能给出完满的解释，反而暴露出更多的问题）、错误和对安全性的影响。"

Grant在6月21日备忘录中写道："尽管药物分发错误还没有严重到足以推翻'合理使用阿哌沙班是安全、有效的'这一结论的程度，但问题的关键在于，目前仍不清楚分发给受试者的究竟是什么药物，原因是最好的信息来源--药瓶上的标签--仍未被充分检查。假如FDA在处理该药申请之前就得知ARISTOTLE临床研究报告第88页上的陈述存在问题的话，很可能已经拒绝将其归档了。"

6月22日，药物评价I办公室代理副主任Robert Temple签署了一封"完全答复"信，要求赞助商提供有关ARISTOTLE受试者得到错误药物的比例的"可靠信息".这封信还要求提供与IVRS和电子病例报告表格监控相关的信息。

在同一天的决定性备忘录中，Temple写道："ARISTOTLE研究的结果看上去很强，我们在分析中没有找到明显缺陷。尽管如此，我认为在不能有力保证我们了解患者所得到的是什么药物的情况下，批准该药上市是不合适的。我们希望申请方能作出迅速、充分的反应，从而使针对这种有前途的药物的评估能够完成，而避免不应有的推延。"

再次提交NDA

在收到这封"完全答复"信3个月后，赞助商再次提交了NDA.在首轮审查至再次申请期间，根据部分已分发药瓶上的标签（约占所有试验基地分发的药瓶的36%），赞助商提供了新的数据。

Rose和Beasley在采用多种分析方法（包括分发错误影响结局的最坏情况模型）评估这些用药错误数据后，认为分析结果并未否定阿哌沙班在主要疗效和安全性终点上相对于华法林的优势。

"我们还要求提供有关用药错误被发现后手动修改IVRS数据库中治疗分组记录的信息。"审查员在2012年12月10日备忘录中写道："我们担心这些修改可能已经对这一随机化数据库产生了不良影响。赞助商必须提交随机化数据未受影响的有说服力的信息。"

由于FDA审查员认为ARISTOTLE的结果足够有力，阿哌沙班于12月28日获得了批准，这一时间距最初的PDUFA日期已有9个月之久。