EB 病毒（EBV）是Epstein 和Barr 于1964年最先从非洲伯基特淋巴瘤组织培养中发现的疱疹病毒，属人类疱疹病毒科γ疱疹病毒亚科成员，是双链DNA病毒，主要感染B细胞和咽部上皮细胞，也可感染NK和T细胞，可导致传染性单核细胞增多症（IM）、Burkitt淋巴瘤等多种良、恶性淋巴增殖性疾病（LPD）。EBV相关LPD并非一种***的疾病，而是涵盖多种疾病类型的疾病谱，是EBV、宿主免疫功能状况和遗传易感性，以及多种环境因素相互作用的结果。EBV感染在世界范围内普遍存在，约90%以上的成人EBV抗体检测呈阳性。也已证明EBV是IM的主要病原体。EBV感染主要通过唾液直接接触传播，也可经输血传染。1——6岁儿童、14——20岁青少年及年轻成年人对EBV具有高度易感性，发展中国家EBV感染多发生在儿童早期。EBV感染机体后，多数情况下，由于机体的免疫系统能严格限制病毒颗粒的增殖，两者之间维持动态平衡，受感染者终身携带病毒而不发病。当机体的免疫功能明显降低时，免疫系统与病毒之间的平衡被打破，则有可能引起各种EBV相关LPD.EBV相关LPD严重危害人类健康，尤其EBV相关T/NK细胞淋巴瘤、嗜血细胞综合征，病情进展迅速，预后凶险，具有很高病死率。目前人们对于EBV相关LPD诊断及治疗缺乏足够的认识，导致这类疾病容易发生漏诊、误诊及延迟诊断，临床预后差。本文将重点概述EBV感染的病毒生物学，EBV相关LPD的分类、发病机制和诊断治疗策略。

【EBV感染的病毒生物学】

1.1 EBV感染的病毒基因组传递

人类是EBV感染的唯一宿主，通常EBV在人体口咽部上皮细胞内增殖，然后感染B淋巴细胞，这些细胞大量进入血液循环而造成全身性感染。并可长期潜伏在人体淋巴组织中，当机体免疫功能低下时，潜伏的EBV活化形成复发感染。人体感染EBV后能诱导产生抗EBV抗体。机体体液免疫系统能阻止外源性病毒感染，却不能消除病毒的潜伏感染。

根据EBV感染时间和EBV特异性抗体谱，可分为原发感染、既往感染和“再燃”三种类型。 EBV原发感染是指EBV首次感染人体，绝大部分为亚临床感染，仅部分感染者临床表现为典型IM,为EBV原发感染所致反应性LPD.EBV原发感染一般经唾液接触首先感染口咽部上皮细胞，入血后再感染B淋巴细胞。EBV进入B淋巴细胞并扩增，表达病毒特异性抗原，诱导机体免疫应答反应，活化NK细胞，诱导产生EBV特异性CD8+细胞毒性了淋巴细胞（CTLs），显著抑制EBV阳性B细胞增殖，最终清除EBV阳性B细胞，原发感染快速消退，仅于部分记忆性B细胞内建立持续甚至终身性潜伏。因此，IM—般呈良性自限性临床经过。EBV既往感染表明曾经发生EBV感染，但目前无活动性EBV感染的临床表现和实验室证据。免疫功能正常者，EBV原发感染后4——6个月EBV特异性抗体谱检测一般多表现为特征性的相关病毒抗体阳性。EBV原发感染后相对部分感染者特异性病毒相关抗体可能持续数年而并无临床症状。因此，是否存在活动性EBV感染相关临床表现成为诊断EBV感染“再燃”的重要依据。

机体感染EBV按病程可分为急性感染和慢性感染。急性感染多见于原发感染EBV的患者，原发感染通常见于幼儿期，通常是无临床症状的，但是在青少年或成人中，大约1/3的病例表现为自限性IM.潜伏期通常2——7周，起病急，病程短。慢性感染指EBV感染机体持续数月或更长时间，包括慢性潜伏感染及慢性活动性感染（CAEBV）。慢性潜伏感染指机体感染EBV后，EBV长期潜伏在人体淋巴组织中，不出现临床症状。CAEBV指EBV感染后出现反复复发性IM样症状，伴随EBV抗体的异常改变或病毒载量的升高，临床表现多种多样，病程中可出现严重的或致死的并发症。

根据感染宿主体内产生免疫反应特点，将 EBV感染分为潜伏感染和溶解性感染。EBV原发感染多为溶解性感染。EBV首先以线性dsD-NA形式感染口咽部上皮细胞，表达90%以上EBV蛋白，在受染细胞内**产生子代病毒颗粒，并最终导致上皮细胞的裂解，进而感染其他靶细胞。随着EBV原发感染逐渐消退，少量EBV在B细胞（尤其是外周记忆B细胞）中终身潜伏下来。关闭EBV促增殖基因而仅表达EBV**必需的基因，有效逃逸宿主免疫监视。尽管不能支撑EBV溶解性和产生感染性子代病毒颗粒，但能随宿主基因组DNA**而传递至子代B细胞，是EBV潜伏感染的关键机制。潜伏感染时，病毒基因以环状DNA形式游离在受感染的淋巴细胞胞浆中，并可整合到宿主细胞染色体中。病毒基因组每个细胞周期**1次，并向子代细胞传递，从而保证了细胞中病毒基因组的持续存在。

1.2 EBV感染后EB病毒蛋白的表达

EBV溶解性感染期，表达的病毒蛋白包括：①EBV早期抗原；②EBV衣壳抗原；③EBV膜抗原等。

EBV潜伏感染期，表达的病毒蛋白包括：①EBV核抗原（EBNA）；②潜伏膜蛋白（LMP），其中LMP1是主要的EBV促转化蛋白质；③非编码小核酸RNA（EBER）。EBV 潜伏感染期根据宿主细胞内表达病毒蛋白的不同可分为如下四型：潜伏0型，主要见于健康成人EBV携带者，在淋巴细胞胞核内表达EBER和 miRNAs（micro-RNA）潜伏 1 型，主要见于 Bur-kitt淋巴瘤患者，在淋巴细胞胞核内表达EBNA1、EBERs及miRNAs;潜伏2型，主要见于鼻咽癌及霍奇金淋巴瘤患者，在淋巴细胞胞核内表达EB- NA1、EBERs及miRNAs,还可以表达LMP1、LMP2A、LMP2B;潜伏3型，主要见于移植后LPD,在淋巴细胞胞核内表达EBNA-LP、EBNA1、EBNA2、EBNA3A、EBNA3B、EBNA3C、EBERs及miRNAs,还可以表达LMP1、LMP2A、LMP2B.

【EBV致LPD的发病机制】

EBV致LPD的发病机制涉及多个环节，包括：①EBV感染宿主细胞；②EBV感染的宿主细胞经历激活、合成病毒编码转化相关蛋白、母细胞转化和**等过程，使B细胞具有高度的免疫性，可触发被激活的CTLs的增殖；③EBV的免疫逃避，EBV能够逃避宿主免疫清除是最终发生LPD的关键前提；④EBV表达多种病毒相关蛋白，激活多条肿瘤相关信号转导通路，促进细胞增殖，协同诱发LPD.

【EBV相关LPD的分类】

根据EBV感染的靶细胞不同，可将EBV相关 LPD分为EBV相关B细胞LPD和T/NK细胞 LPD两大类。EBV相关B细胞LPD主要包括： Burkitt淋巴瘤、经典型霍奇金淋巴瘤（cHL）、移植后淋巴增殖性疾病（PTLD）、原发渗出性淋巴瘤、浆母细胞淋巴瘤等。EBV相关T/NK细胞LPD主要包括：结外鼻型NK/T细胞淋巴瘤、侵袭性NK细胞白血病、外周T细胞淋巴瘤、血管免疫母细胞T细胞淋巴瘤等。

美国NIH EBV阳性LPD国际分类标准将 EBV相关LPD分为：EBV阳性B细胞LPD和 EBV阳性T/NK细胞LPD.其中EBV阳性B细胞LPD又分为：①EBV阳性淋巴组织反应性增生（淋巴结），一般表现为B细胞寡/单克隆，好发于40岁左右的成人，多见于西方国家，病理形态上以T区增生为特征，伴数量不等的EBER+/LMP+B活化母细胞和免疫母细胞。②CAEBV-B细胞型，一般表现为B细胞多/单克隆，好发于儿童及年轻人，多见于西方国家，亚洲地区罕见。临床特征为发热，全身症状伴器官受累：肺炎，葡萄膜炎，肝炎，脾脏淋巴结肿大，常表现为慢性/持续性IM伴器官受累。可进一步分为以下3种类型：多形性B细胞LPD（淋巴结）多形性B细胞LPD（结外）单形性B细胞LPD（EBV阳性大B细胞淋巴瘤浆母细胞型）。③老年性EBV阳性弥漫大B细胞淋巴瘤，一般表现为B细胞单克隆，多见于60岁以上的老人，无种族地域差异。临床特征常为结外器官受累：皮肤、消化道、肺，常表现为侵袭过程。而EBV 阳性T/NK细胞LPD中，儿童EBV阳性T/NK细胞LPD（CAEBV-T/NK细胞型）一般表现为了或NK细胞多/寡克隆，好发于儿童及少数年轻人，多见于亚洲及南美洲，临床特征为发热，肝脾淋巴结肿大，血细胞减少等。可进一步分为以下2种类型：①系统性EBV阳性了细胞LPD（单、寡、多克隆），表现为T细胞单、寡及多克隆性，主要发生在儿童，临床表现为发热、肝脾淋巴结肿大，嗜血细胞综合征，弥散性血管内凝血，肝功能衰竭，呈侵袭性过程；②皮肤了细胞和NK细胞变异型（种痘水疱病样了或NK细胞LPD,蚊叮超敏症）。

【EBV相关LPD中EBV的检测】

4.1血清学检测

传统的血清学方法嗜异性凝集实验（spot test）是检测健康人近期或曾经感染EBV的常用方法，但血清学检测的结果不能特异性反应EBV的活动状况，此检测方法较为局限，特异性及灵敏性相对较低。

4.2 EBV-DNA定量检测

测定EBV-DNA负荷量是直接和客观反应 EBV感染活动与否的指标。目前通常采用实时定量逆转录PCR的方法来测定EBV-DNA负荷量。对于IM患者，感染方式是溶解性感染和潜伏III型，病毒定量最合适的待检标本是血浆或血清。对于移植后淋巴增殖性疾病患者，EBV感染细胞通常是B细胞，感染方式是潜伏III型，检测病毒定量最合适的标本是全血。对于CAEBV感染患者，EBV感染细胞通常是了细胞、NK细胞或B细胞，感染方式是潜伏II型，检测病毒定量最合适的标本是外周血单核细胞。

4.3免疫组织化学

采用Southern blot原位杂交的技术检测 EBER、LMP.Southern blot 技术对 EBV 基因末端重复序列检测，证实了 EBV基因单克隆性改变，为早期诊断及治疗提供依据。

4.4流式免疫分型

有相关研究证实了细胞及NK细胞功能及免疫表型在EBV相关LPD中发挥了很重要的作用。因此，在外周血中检测了细胞及NK细胞免疫表型的改变，可以间接反应T细胞及NK细胞功能异常，对早期诊断EBV相关LPD也有非常重要的价值。

【EBV相关LPD的治疗】

5.1 IM的治疗

EBV相关IM目前没有特效的治疗方案，临床上一般主张采用对症支持治疗。目前主要治疗方法有以下几种。

5.1.1抗病毒治疗

根据作用的靶点不同，抗病毒药物主要分为三类：第一类药物包括：①无环的核苷类似物，阿昔洛韦、更昔洛韦、喷昔洛韦等；②无环的核苷酸类似物，西多福韦和阿德福韦；③焦磷酸盐类似物，膦甲酸。这些药物主要是作用于EBV-DNA聚合酶来抑制病毒DNA的延长以中断病毒的毒性作用。其中膦甲酸是直接作用于DNA聚合酶焦磷酸盐的连接部位来发挥作用。而无环的核苷类似物及核苷酸类似物则需要磷酸化才具有药物活性，因此这两类药物对EBV-IM的治疗更具特异性。第二类药物是新合成的复合物，代表药物为马立巴韦（MBV），MBV通过抑制EBV的蛋白激酶使EBV-DNA促持续合成因子EA-D磷酸活化受阻，进一步抑制EBV**。第三类药物干扰素（IFNs），经体外实验证明IFNs可以有效抑制EBV的mRNA生成，有较强抗病毒性。IFN-λ因在神经细胞和免疫细胞上有限的受体表达使其不良反应较I型IFN明显减少，安全性好，且其作用机制通过结合靶细胞膜上抗原结合片段（Fab）上稳定的二聚体结构更加强了IFN-λ抗病毒及抗肿瘤活性，早期应用疗效显著。

5.1.2丙种球蛋白治疗

在IM治疗过程中不仅仅抑制病毒**，对机体免疫功能的调节也不能忽视。丙种球蛋白存在大量的多克隆抗体及抗人类IL-6、IL-8和TNF-a的自身抗体，能中和抗原和炎症细胞因子，并能与免疫复合物抗原结合，使其易于被巨噬细胞吞噬。对于重症IM的治疗，临床一般推荐大剂量丙种球蛋白冲击治疗，有明显疗效。

5.1.3糖皮质激素治疗

在与EBV阳性的IM相关的并发症治疗上，糖皮质激素被认为是主要的治疗药物。有相关文献指出重症IM可适量给予糖皮质激素治疗，并建议与抗病毒药物联合应用。

5.2 CAEBV 的治疗

治疗手段包括抗病毒治疗，免疫调节治疗如 IFN-γ、IL-2、糖皮质激素、环孢素A或免疫球蛋白等，化疗药物，输注EBV特异性T细胞或造血干细胞移植。总体来说CAEBV远期预后不良，尤其是出现严重并发症者。T淋巴细胞型预后更差，高病毒载量者病情较重。老年人预后较年轻人差，血小板减少者较血小板正常者差。目前缺乏规范而有效的治疗CAEBV方案，治疗有效的病例多局限在个别临床报告，且多为暂时缓解，很少有彻底根治的病例。应用阿糖腺苷等抗病毒治疗，可使病毒载量下降，但作用短暂，停药后病毒载量复升。严重病例尤其合并HLH者可应用包括依托泊苷、激素、环孢素A在内的免疫化学治疗。CAEBV治疗根本应为重建机体对EBV有效免疫，彻底消除被EBV感染或克隆增殖的淋巴细胞。因此，输注自体或供体EBV特异性T细胞或造血干细胞移植成为有前景的治疗。但因CAEBV患者常有多器官损害，干细胞移植后发生并发症的风险较大。

5.3 EBV相关淋巴瘤的治疗

①EBV阳性的PTLD治疗：多数PTLD与EBV感染有关，典型的PTLD是由于异基因造血干细胞移植或实体器官移植后，医源性因素如免疫抑制剂抑制宿主抗EBV特异了细胞功能，机体不能控制初次或隐匿的EBV感染，从而导致EBV驱动机会性B细胞增殖性疾病。由于缺乏有效的治疗手段，PTLD病死率高达50%左右，采用免疫抑制治疗加以调节已推荐为PTLD患者的一线治疗。目前用于临床的治疗方案包括降低肿瘤负荷（CD20单克隆抗体、化疗、放疗），增加CTLs的活性（减少免疫抑制剂、供体、自体或异基因T细胞治疗），降低或清除病毒感染（抗病毒药物、诱导EBV溶解）。②EBV阳性的淋巴瘤治疗：以EBV阳性的cHL为例，现代放疗和（或）化疗已显著改善cHL的治愈率，但仍有>15%的致死率，原发耐药患者需开发新的药物，为了维持常规治疗后高危患者的缓解亦希望开反应用生物学治疗。此外，生物学治疗可减少许多与放射治疗和化疗相关的严重的长期不良反应。单克隆抗体治疗，特别是抗CD30单抗已用于高度耐药的cHL患者，其临床反应微小。

5.4 EBV相关HLH的治疗

急性爆发性EBV感染，可表现为持续发热、严重的肝脾大、全血细胞减少、出凝血机制障碍、中枢神经系统异常等特点。骨髓和淋巴结检查发现大量吞噬红细胞的组织细胞增生。国际组织细胞学会制定并推荐HLH-2004治疗方案，治疗包括初始治疗和维持治疗。对于耐药/复发病例，给予联合化疗和（或）造血干细胞移植强化治疗。常用于临床的治疗措施为：①类固醇疗法或大剂量甲泼尼龙冲击；②静脉滴注大剂量丙种球蛋白；③抑制T细胞活化的特异性抑制剂环孢菌素A或联用G-CSF;④直接桔抗细胞因子的抗TNF抗体和IL-1受体拮抗剂化疗，包括CHOP、VP16等造血干细胞移植。

【总结】

根据上述EBV所致LPD的发病机制，EBV 感染淋巴细胞生物学特性和宿主免疫平衡，个体的临床表现具有显著异质性，EBV相关LPD多进展为不可逆的炎症性多器官功能衰竭（HLH）或EBV相关B、T/NK细胞淋巴瘤。因此，加强对EBV相关LPD发病机制及EBV早期检测的研究，有利于提高对EBV相关LPD的早期诊断和治疗，改善远期预后，提高生存率，降低病死率。