来自 NIH（美国**卫生研究院）的 Lee 博士等在青少年急淋患者人群中进行表达 CD19 的 CAR-T 细胞疗法研究，目前进行的Ⅰ期剂量递增临床试验已有初步结果，2014 年发表于 The Lancet 杂志。

前 B 细胞急性淋巴细胞白血病（B-ALL）是儿童最常见的恶性肿瘤。初诊儿童存活率约为 90%,但需要长期治疗，这样的治疗常常带有或长或短的毒性。与儿童相比，成人 B-ALL 存活率更低，一定程度上是因为许多亚型对化疗不敏感。

不考虑年龄的影响，原发和复发 B-ALL 若经细胞毒化疗未获得完全缓解及微小残留病灶阴性——这样的患者生存率通常低于 10%,十分惨淡。并且在过去二十年间，这部分患者的预后没有获得丝毫改善。

抗原嵌合受体（即 CARs）包含一段抗原识别序列，比如：某种单克隆抗体的单链可变片段，能够通过细胞内信号通路活化 T 细胞。尽管有一些病例报道 B 细胞淋巴瘤、慢性淋巴细胞白血病和 B-ALL 患者的自体 CD19 靶向 CAR-T 细胞有抗肿瘤效应，但是，持续纳入连续治疗方案的病例仍未见报道。

在本Ⅰ期临床试验中，连续纳入了 21 名难治 B 细胞恶性肿瘤儿童及青少年，研究他们接受 CD19 CAR-T 细胞治疗后的可行性、毒性、最大耐受剂量、反应率和生物相关反应。

研究者们将自体 T 细胞进行为期 11 天的设计，使其表达 CD19-CAR（包含携带 TCRζ的抗 CD19 单链可变片段和 CD28 信号结构域）。使用标准 3+3 设计构建最大耐受剂量，剂量 1 组患者接受每公斤体重 1×106 CAR-T 细胞，剂量 2 组患者接受每公斤体重 3×106 CAR-T 细胞，若培养细胞数量未达标准，则全部产物均输入患者体内。

剂量递增试验后，研究者们用最大耐受剂量对扩大的样本量进行了治疗。该试验已在 ClinicalTrials.gov 登记注册，编号为 NCT01593696.

2012 年 7 月 2 日至 2014 年 6 月 20 日，21 名患者（包括 8 名已接受异基因造血干细胞移植的患者）被纳入研究，19 名按试验设定剂量，2 名患者细胞培养数量未达标，可行性 90%.所有患者均对治疗敏感。最大耐受剂量为每公斤体重 1×106 CAR-T 细胞。

毒性可以逆转，3 名患者发生最严重的 4 级细胞因子释放综合征（14%,95CI 3.0-36.3）。最常见的非血液学 3 级不良事件是发热（21 人中的 9 人，占 43%）、低血钾（21 人中的 9 人，占 43%）、发热和粒细胞缺乏（21 人中的 8 人，占 32%）及细胞因子释放综合征（21 人中的 3 人，占 14%）。

总体而言，对难治 B 细胞恶性肿瘤青少年患者中尝试抗 CD19 的 CAR-T 细胞疗法进行详细分析后，我们认为，这种独特的治疗方法比较安全，注入细胞后很快获得了较理想的反应率。在两例病例中，CD19-CAR T 细胞能够进入中枢神经系统（CNS）并介导清除 CNS 病灶。从六例原发化疗难治 B-ALL 患者的反应来看，对化疗抵抗的疾病治疗中这种方法很有前景。

抗白血病效应与 CD19-CAR T 细胞一过性扩增有关，可以从 CD19-CAR T 细胞扩增的量级与细胞因子释放综合征相关毒性看出。随着标准疗法的逐渐完善，减少威胁生命的细胞因子释放综合征，又或将其融入低肿瘤负荷患者的治疗中，CAR-T 细胞疗法的安全性将不断提高。

希望在不久的将来，CD19-CAR T 细胞疗法能在帮助我们为更多难治 B-ALL 患者进行移植，并为这部分患者提供更加理想的长期生存。