肌层浸润性膀胱癌亚型对新辅助化疗反应及生存的影响

导读肌层浸润性膀胱癌（Muscle-Invasive Bladder Cancer, MIBC）是一种具有高度恶性的尿路肿瘤，其临床治疗策略仍然面临挑战。新辅助化疗（Neoadjuvant Chemotherapy, NAC）作为MIBC的标准治疗方案之一

一、引言

肌层浸润性膀胱癌（Muscle-Invasive Bladder Cancer, MIBC）是一种具有高度恶性的尿路肿瘤，其临床治疗策略仍然面临挑战。新辅助化疗（Neoadjuvant Chemotherapy, NAC）作为MIBC的标准治疗方案之一，目的是在手术前通过系统性药物治疗减少肿瘤负荷，提高根治性手术的成功率。然而，近期研究表明，不同的分子亚型在NAC的反应和生存率上展现出显著差异，这一发现为个性化治疗提供了新的思路和可能性。

二、亚型的相似性

近年来，随着分子生物学技术的发展，膀胱癌的分子亚型分类逐渐成为研究的热点。研究显示，不同的分型方法在识别和分类膀胱癌亚型方面具有高度的一致性。例如，claudin-low亚型肿瘤往往表现出高水平的上皮间质转化（Epithelial-Mesenchymal Transition, EMT）以及免疫浸润相关基因的高表达，这与“基底层（basal）”亚型非常相似。在美国国立癌症研究所（TCGA）发布的数据集中，IV类簇的特征与claudin-low亚型高度重合，显示出EMT、趋化因子信号传导及免疫浸润等相关特征的富集（图1）[1]。

此外，II类簇代表了一类富含免疫浸润的“腔隙（luminal）”肿瘤，显示出与I类簇相比在炎症反应和趋化因子信号传导方面的明显富集。这些发现说明，不同的技术方法在生物学功能和基因表达水平上能够达到一致的分类标准，为理解MIBC的异质性提供了重要基础。

图1

三、不同亚型对NAC的反应差异

研究已表明，不同亚型患者对NAC的反应和生存率存在显著差异。尤其是在接受NAC治疗的患者中，claudin-low、p53-like及II类簇患者往往更容易出现膀胱外扩展的残余肿瘤。然而，在最终的病理分析中，没有任何一个亚型与NAC的主要反应（ypT < 2N0）有明确相关性。

在生存期方面，分析显示NAC治疗的患者与未接受NAC治疗的患者之间存在显著的差异。具体而言，未接受NAC的basal亚型患者其预后相较更差，而luminal亚型患者的预后则相对较好。研究进一步指出，II类簇的患者存活期明显短于I类簇患者，且claudin-low肿瘤患者的预后也显得较差。因此，对不同亚型的深刻理解将有助于制定更加个性化和有效的治疗策略（图2）[1]。

四、单样本分类器的开发与应用

为提高对膀胱癌亚型的临床应用精确性，研究人员研发了一种单样本基因分型分类器（Gene Subtype Classifier, GSC），此工具能够对claudin-low、basal、luminal-infiltrated和luminal四种亚型进行预测。与传统方法相比，GSC在将个体患者分配到特定亚型时表现出更高的准确性。在发现队列中的交叉验证表明，GSC对四种亚型的分配准确率高达83%，而在验证队列中达到73%，相较于无信息率的39%显著提高（图3）[1]。

通过这种分型工具，医生能够更精准地识别患者的分子特征，从而制定更为个性化的治疗方案，为患者提供最有利的治疗选择。

图3

五、临床终点的预测

在对NAC的数据集中，GSC亚型的临床意义得到了进一步验证。发现，未接受NAC治疗的GSC basal亚型患者的3年总体生存率为49.2%，而接受NAC治疗的患者生存率则显著提高至77.8%。此外，多变量分析还显示，未接受NAC治疗的GSC basal亚型患者其总体生存（OS）风险明显增加；相反，在接受NAC治疗后，GSC basal亚型与luminal亚型之间的生存差异不再显著，这也提示NAC对某些亚型可能具有更显著的生存获益（图4）[1]。

图4

六、结论

上述研究结果强调了膀胱癌分子亚型在预测患者对NAC反应以及生存率方面的重要性。通过识别不同亚型的特点，临床医师能够更有效地制定个性化的治疗方案，尤其是basal亚型患者可能从NAC中获得最大的生存获益，而claudin-low亚型患者则显示出无论是否接受NAC治疗均有较差的预后，亟需探索新的治疗方法。此外，单样本分类器（GSC）的开发为个性化治疗提供了新的工具，然而这些发现仍需在更大的前瞻性队列中进一步验证。通过更精准的分型，医生们可以在临床实践中提高患者的生存率和生活质量，推进膀胱癌的治疗进程。

参考文献：

[1] Seiler R, et al. Impact of Molecular Subtypes in Muscle-invasive Bladder Cancer on Predicting Response and Survival after Neoadjuvant Chemotherapy. Eur Urol (2017), http://dx.doi.org/10.1016/j.eururo.2017.03.030