铁死亡与高血压发病的关系

导读高血压严重威胁人类健康是动脉粥样硬化，心力衰竭、心肌梗死等其他心脑血管疾病的危险因素。高血压表现为动脉压增高，可以伴血管，脑、肾脏、心脏及其他器官发生功能性病变的全身性疾病。其病理生理机制多与血管阻力的升高相关，显示内皮功能障碍、血管收缩加剧以及动脉重塑

高血压严重威胁人类健康是动脉粥样硬化，心力衰竭、心肌梗死等其他心脑血管疾病的危险因素。高血压表现为动脉压增高，可以伴血管，脑、肾脏、心脏及其他器官发生功能性病变的全身性疾病。其病理生理机制多与血管阻力的升高相关，显示内皮功能障碍、血管收缩加剧以及动脉重塑。但目前高血压防治方法尚不够理想，故为防治高血压，亟待探索高血压发病的新机制及治疗策略。近年来，有研究表明，新发现的程序性细胞死亡模式——铁死亡与心血管疾病有关。已有的研究认为铁死亡可以使内皮细胞功能障碍，后者又能使血管舒缩功能改变并诱发高血压。血管平滑肌细胞（VSMCs）是血管壁上重要的细胞成分之一，可通过缓慢而轻微的收缩维持血管壁张力，VSMCs表型转换与高血压病理生理过程有密切关系。因而，本文将就铁死亡与高血压之间的关系进行阐述，希望能为高血压的诊疗提供新的思路。

铁，是人体内不可缺少的微量金属元素，细胞内铁的稳态取决于对铁的摄取、输出与利用动态平衡从而，对铁的输送，代谢，贮存等都要进行严格的调节。但当细胞中Fe2+过载后，将通过芬顿反应使活性氧生成增多，促使脂质过氧化，然后诱发细胞死亡。所以细胞内铁的含量增高可提高铁死亡敏感性。

铁超载和高血压有密切关系，一些研究发现血红蛋白及转铁蛋白含量与高血压风险成正相关，说明铁稳态对高血压发病有重要影响。采用动物试验的方法，结果发现，和正常血压大鼠脑组织比较，高血压大鼠脑组织铁含量增加、脂质过氧化物含量增加及与铁死亡有关的指标变化。上述结果都表明，由于铁稳态失衡，铁超载会对细胞造成损害，与高血压铁死亡有关。

铁死亡不同于细胞凋亡，坏死、自噬新程序性死亡等，其形态以细胞肿胀、线粒体萎缩，嵴减少甚至消失及线粒体膜密度升高。生化主要表现为铁超载，GSH耗竭和脂质过氧化。因此除了铁超载，GSH耗竭和脂质过氧化都将对高血压的发病产生影响。

GSH耗竭与铁死亡的发生密切相关，这也被研究证实。GSH耗竭会导致机体内半胱氨酸缺乏以及GPX4失活，半胱氨酸是细胞增殖分化的必需氨基酸之一，而GPX4失活则是利用GSH利用脂质过氧化的原理，促进了体内脂氧合酶的作用，从而促进铁死亡的产生。有研究发现，在高血压患者的主动脉中，GPX4的表达活性远低于正常人，其GSH的生成量也远少于正常人。这说明，GSH耗竭和GPX4失活导致的铁死亡在高血压发病中扮演着重要角色。

脂质过氧化即ROS、活性氮及活性脂类在细胞膜上与多不饱和脂肪酸（PUFAs）发生反应，产生脂质过氧化产物。这一过程是铁死亡的核心步骤，4-羟基壬烯、MDA脂质过氧化产物对细胞膜有破坏作用，引起细胞的铁死亡的出现。目前，基础及临床证据都已证实，脂质过氧化可能介导高血压的发生，如脂质过氧化产物MDA已经在高血压方面表现出显着增强并引起内皮损伤。一些研究显示高血压病人血浆脂质过氧化物的含量显着高于健康对照者，说明铁死亡与高血压病理生理过程有关。

脂质过氧化自由基含量增加与铁死亡发生相关。目前，研究中已发现某些药物有抗铁死亡作用，这包括卡维地洛，卡维地洛为抗高血压经典药物，以阻断β-肾上腺素能受体、扩张血管为主，在降低血压的同时，现有研究证明，卡维地洛是一种抗氧化剂，抑制铁死亡可通过消除脂质过氧化自由基及铁离子螯合作用来实现，但是它能否通过抑制铁死亡途径治疗高血压，仍需进一步的研究。除此以外他汀类药物还有抗铁死亡作用，一些研究显示阿托伐他汀可通过改善血脂、主动脉一氧化氮信号及血管氧化还原稳态的恢复，对铁自噬介导铁死亡有抑制作用，从而使心功能障碍得以改善，实现了对心脏的保护作用。除此之外，中草药还被证明其中的活性成分还通过葛根素等多种方式参与铁死亡。葛根素是从葛根中分离得到的异黄酮，广泛应用于心脑血管疾病治疗的中草药，它对许多疾病有抗氧化，抗铁死亡的功效。葛根素可通过降低铁超载及脂质过氧化来减轻铁死亡，已有研究证实，它能使高盐致高血压小鼠及SHR血压下降。

目前高血压铁死亡机制不明，是否能寻找到可靠的生物标志物，用于高血压铁死亡预测是关键。尽管在高血压动物模型和体外实验中均发现了铁死亡的现象，但是参与这一进程的具体机制仍不明朗，还需进一步研究以探索可能的分子机制。此外，还发现某些药物可通过抑制铁的死亡和脂质过氧化而改善高血压的发生，但是至今为止，尚无临床试验以铁死亡为靶点的抑制剂用于高血压，这方面的研究还有待深入探讨，以判断通过遏制铁死亡能否改善高血压状况。

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