胆管癌是一种具有高度侵袭性的疾病，因其起病隐匿、恶性程度高，多数患者一经发现便失去了根治性手术时机。晚期胆管癌预后极差，其中肝内胆管癌5年相对生存率约为2%~15%[1]。目前晚期胆管癌治疗仍以姑息性化疗为主，但治疗效果有限，为突破晚期胆管癌患者生存困境，多种治疗方案正在探索中。该病例为替雷利珠单抗联合仑伐替尼及替吉奥一线治疗晚期肝内胆管癌的真实案例，目前患者PFS已达到14个月。
基本情况
患者，女，58岁,2021年6月无诱因右上腹胀闷，间断发作，伴乏力、纳差。2021.6.19日外院查腹部超声：肝占位，性质待定。2021.9.9日上腹部增强CT：肝恶性占位；胃肠镜未见占位性病变。2021.9.23肝脏增强MR：肝左叶、右叶巨大占位，考虑肝癌，门脉左支受累，腰2椎体转移可能。2021.10.6 PET-CT：1.肝左叶及右叶巨大占位，累及门脉可能，代谢增高，考虑恶性（胆管来源可能），肝右叶稍低密度灶，代谢不高，血管瘤可能；2.右侧额叶大片低密度灶，代谢减低、水肿，转移可能。2021.10.19转入我院治疗。
既往史：2008年患“急性脑梗死”，长期口服阿司匹林+阿托伐他汀钙；2009年患“癫痫”，一直口服丙戊酸钠至今；有高血压病，2级，极高危，给予氨氯地平，血压控制良好。
辅助检查:
2021.10.19实验室检查显示：血常规：WBC 3.71E+09/L、HGB 109g/L、PLT 78E+09/L；肝肾功能：TBiL 9.1umol/L、ALB 39.7g/L、ALT 52U/L、AST 58U/L、AKP 370U/L、GGT 522U/L；肿瘤标记物：AFP、CEA、CA199未见升高；
甲状腺功能、心肌损伤标记物：正常；乙肝五项：HBeAb、HBcAb阳性，余阴性；HBV DNA＜50IU/ml; HCV-Ab阴性；凝血功能、尿粪常规、胸片：未见明显异常。
2021.10.19心电图显示：窦性心律，完全性左束支阻滞，V3 V4 R波递增不良，I aVL II V5 V6 ST段水平下斜型压低0.05-1mV。
2021.10.19头颅增强MR：右侧额叶软化灶，脑内梗塞灶。
2021.10.19肝脏MR：肝癌伴子灶形成可能，门静脉左支、中肝静脉及左肝静脉受侵。
2021.11.19肝穿刺活检病理：（肝穿组织）腺癌，中分化，结合病史及免疫组化，首先考虑来自胆道系统。
2021.10.26肝脏增强MR：肝癌伴子灶形成可能（大小约13.0x10.3cm），门静脉左支、中肝静脉及左肝静脉受侵，请结合临床；胆囊炎。
2021.10.26肝脏增强MRI
临床诊断
肝内胆管癌
脑梗塞后遗症
高血压病，2级，极高危
治疗经过
在充分告知后，考虑患者基础疾病以及意愿，患者及家属拒绝静脉化疗。2021.12.1给予患者替雷利珠单抗200mg q3w+仑伐替尼8mg qd+替吉奥50mg bid d1-14 q3w。2022.1.24 MR检查显示：肝内恶性肿瘤治疗后，较前片（2021.10.26）病灶活动缩小（13.0x10.3cm→10.7x8.4cm），门静脉左支、中肝静脉及左肝静脉受侵，请结合临床。肝门部增大淋巴结较前缩小；胆囊炎；肝缘少量积液；腰椎强化结节，较前强化减弱。
2021.10.26 vs. 2022.1.24 MRI检查
鉴于疗效较好，继续使用该治疗方案。规律随访：病灶稳定，较前相仿，部分病灶稍有缩小，未有进展迹象。
不同时间肝脏MR对比
目前仍规律维持替吉奥+仑伐替尼+替雷利珠单抗系统治疗。疗效评估：治疗至今PFS已达到14个月。不良反应：甲状腺功能减退（2级），给予左旋甲状腺素钠片（优甲乐）100ug每日口服替代治疗后甲状腺功能恢复正常。
讨论
尽管ICC发病率明显低于肝细胞癌（hepatocellular carcinoma, HCC），但它是继HCC之后最常见的原发性肝癌（primary liver cancer, PLC），而且，近二十年来，其发病率、死亡率在全球多数国家呈明显上升趋势，加上它高度恶性的生物学行为，患者就诊时多数为晚期，失去了根治性治疗机会，而且，即使少部分患者获得根治性切除后，多数患者术后短期复发，故而ICC的总体预后非常差，已引起广大医务人员以及研究者的关注[2-3]。
靶免联合治疗为晚期胆管细胞癌带来新希望
对不能手术切除的ICC患者，根据国际NCCN以及国内CSCO等指南，化疗仍是首选一线治疗方案，但患者中位总生存期（OS）不足一年，疗效很不理想[4-5]。肿瘤免疫治疗是目前最热门的肿瘤治疗方式，近10余年来发展迅速，它已经改变了中晚期癌症治疗格局。而且，分子靶向联合免疫检查点抑制剂治疗晚期ICC也获得了可喜的成绩。
一项II期研究评估了PD-1单抗联合仑伐替尼及Gemox（吉西他滨+奥沙利铂）一线治疗晚期ICC的安全性及有效性。结果显示，客观缓解率（ORR）达80％，疾病控制率（DCR）达93.3%。中位PFS为10.0个月，患者1年OS率为73.3％[6]。得益于此，该治疗组合获得了《2022 CSCO胆道恶性肿瘤诊疗指南》晚期一线治疗III级推荐[4]。同样，近年来在免疫治疗领域异军突起的替雷利珠单抗，在一线联合治疗ICC患者中也取得了亮眼的数据。一项研究的阶段性分析显示替雷利珠单抗联合TKI及化疗一线治疗进展期BTC，III-IV期患者手术转化率达到23.1%，中位OS尚未达到，6个月OS率为90.9%，3级或4级不良反应发生率为53.8%，显示出强大的肿瘤控制能力[7]。
总结
尽管PD-1单抗+仑伐替尼+Gemox联合治疗能有效延长晚期胆道恶性肿瘤患者总生存时间，但联合治疗后骨髓抑制等毒副作用增加，致使部分患者无法耐受而放弃该方案治疗[6]。替吉奥是口服氟嘧啶衍生物，在晚期BTC中不仅有较好的疗效，且毒副作用轻微，病人耐受性好。综合该患者有脑梗塞后遗症实际情况、临床研究数据及患者及家属不愿意静脉化疗的意见，将患者晚期一线治疗方案制定为替吉奥+仑伐替尼+替雷利珠单抗。治疗后至今患者PFS已达到14个月，超过目前ICC晚期一线治疗mPFS数据，且不良反应可管可控。该病例为患有基础疾病的晚期ICC患者提供了一个很好的治疗思路，对临床治疗具有一定的借鉴意义。
参考文献：
[1] Shroff RT,et al. J Clin Oncol. 2019 Apr 20;37(12):1015-1027.
[2] Greten TF, et al.Nat Rev Gastroenterol Hepatol. 2023 Jan 25.
[3]原发性肝癌诊疗指南之肝内胆管癌诊疗中国专家共识（2022版）.
[4] 2022 CSCO胆道恶性肿瘤诊疗指南.
[5] NCCN Guidelines For Hepatobiliary Cancers Version 5.2022.
[6] Zhou J，et al.2021 ASCO Abstract 4094.
[7] Huikai Li,et al.2022 ESMO Abstract 65P.
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