铁死亡是一种新发现的非凋亡性程序性细胞死亡过程，其特征是铁依赖性和脂质过氧化物蓄积。最早是由斯托克韦尔实验室在2012年发现并提出的，指的是由小分子erastin或RSL3诱导的独特的细胞死亡类型。经研究，半胱氨酸、多不饱和脂肪酸和铁的生理代谢均与铁蛋白酶的启动密切相关，而且在铁死亡的调节中还发现了多个信号转导通路。此外，在研究中已经发现一些小分子物质能够在癌细胞中诱导铁死亡，这些发现提供了通过基因或药物干扰铁死亡来治疗癌症的可能性，而且不同的癌症对铁死亡有着不同的敏感性。
在铁死亡的分子机制中，半胱氨酸代谢发挥着重要作用。Erastin是诱导RAS突变细胞中铁死亡的小分子之一，其作用靶点与半胱氨酸代谢和铁死亡的启动相关联。谷氨酸-胱氨酸反向转运系统Xc-是其诱导铁死亡过程中最重要的靶点。Xc-系统被抑制将会导致细胞内半胱氨酸减少，无法用于GSH合成，而GSH在细胞抗氧化中发挥重要作用。随着GSH被不断消耗，脂质过氧货物蓄积、蛋白质或膜损伤乃至铁细胞死亡均相继出现。除此以外，SLC 7A也是Erastin的一种结合蛋白，其可以和SLC 3A结合，形成中性氨基酸性质的氨基酸转运体，即L系统。Erastin通过与SLC 7A结合，干扰了L系统对胱氨酸的摄取，从而导致铁死亡。
另外，GPX4失活是脂质过氧化物蓄积的主要原因。RSL3是另一种诱导启动铁死亡的小分子。通过试验发现，GPX4是RSL3的直接靶点。GPX4的相关酶可吸收脂质过氧化物产生的毒性物质并维持细胞膜稳态。而RSL3通过和GPX4共价结合抑制其活性，导致脂质过氧化物蓄积，进而诱导铁死亡。
那么铁死亡又与癌症有何关联呢？铁死亡是如何影响癌症治疗的呢？
铁死亡最初被定义为RAS突变癌细胞，是因为具有RAS突变的癌细胞均显示出对铁死亡诱导的高度敏感性。这是因为RAS的激活可以通过转铁蛋白受体和抑制铁储存蛋白来进行调节。根据研究结果显示，不同组织的癌细胞对铁死亡的敏感性不同，来自造血系统、淋巴、中枢神经系统、卵巢、肾脏、骨组织和神经节的癌细胞对其最敏感，而来自食管、上呼吸道、胃、胰腺、乳腺、皮肤和结肠的癌细胞不敏感。由此我们发现，非上皮组织的癌细胞对铁死亡的敏感性要高于上皮组织的癌细胞，说明处于间质状态的癌细胞更容易诱导产生铁死亡。
在最近的一项研究中发现淋巴瘤细胞和肾癌细胞均显示出对铁死亡诱导的高度敏感性，例如弥漫性大B细胞淋巴瘤对Eratin诱导的铁死亡最敏感，但对其他分子介导的铁死亡不敏感。而上文说到的在间质状态的癌细胞敏感性高在肾细胞癌中得到了明显体现：肾细胞癌在不同组织中均显示出对Erastin诱导的铁死亡的高敏感性。
目前，针对癌症治疗，长期化疗产生的耐药性是一项令人头疼的问题，其产生耐药的根本原因是无法继续诱导癌细胞死亡。而由于铁死亡是一种不同于细胞凋亡的新的细胞死亡模式，因此铁死亡在将来可能会成为解决化疗药物耐药性的新选择。
目前临床上应用的靶向药物治疗也是针对化疗耐药性而产生的治疗方式，但作为一种新的程序性细胞死亡过程，铁死亡在癌症治疗中有着巨大的潜力。如何将铁死亡的机制应用于癌症治疗中，还需要对铁死亡敏感的癌症类型进行细化分类后，采取联合治疗的方法，更好地解决在癌症临床治疗中出现的问题。
参考文献：
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