一、摘要
该病例为60岁晚期肺鳞癌患者，2021年5月一线接受“吉西他滨＋卡铂＋帕博利珠单抗”方案进行免疫治疗联合化疗，经过4个周期的治疗，最佳疗效为部分缓解（PR），继续免疫单药治疗4个周期。2021年11月中旬，患者右颈部及左腋下淋巴结肿大，疗效评估疾病进展（PD）。二线接受“白蛋白结合型紫杉醇＋卡铂＋帕博利珠单抗”联合治疗4个周期，“白蛋白结合型紫杉醇＋帕博利珠单抗”维持治疗9个周期，肺部病灶稳定，颈部转移淋巴结缩小，最佳疗效为疾病稳定（SD），患者PS评分为0分。2022年8月21日，胸部CT示新增斑片影，患者无咳嗽、发热等症状，予以抗炎治疗。2022年9月上旬患者出现干咳、气促，活动后加重，2022年9月11日查胸部CT示双肺斑片影较前继续增多。考虑免疫相关性肺炎，予激素、抗炎治疗症状明显好转，影像学表现也明显好转。2022年10月下旬患者又出现胸闷、气促伴咳嗽、咳黄痰，再次进行激素、抗炎治疗，症状及影像学随访无明显好转。病原微生物基因测序示肺孢子菌感染，积极邀请外院专家会诊，根据结果调整抗真菌药及对症支持治疗，感染情况曾一度好转。但因患者感染原因复杂，其肺部病变持续加重，合并呼吸衰竭，直至临床死亡。
二、病史
患者，男性，60岁，患者，因咳嗽，痰中带血1周入院，胸部CT影像资料示左上肺斑片影。病理检查结果示（左肺）鳞癌。免疫组化结结果：TTF-1(-)，NapsinA(-) C5/6(+),P40(+),PD-L1（30%），基线CT和PET-CT检查资料见图1。
三、临床诊断
左肺鳞癌（cT3N3M0，IIIC期）
图1 2021年5月基线PET-CT资料
四、临床治疗
该患者一线治疗方案接受“吉西他滨＋卡铂＋帕博利珠单抗”治疗4个周期，再采用帕博利珠单抗维持治疗4个周期。2021年11月中旬，发现右颈部及左腋下淋巴结肿大，疗效评估为PD。二线方案接受“白蛋白结合型紫杉醇＋卡铂＋帕博利珠单抗”联合治疗4个周期，“白蛋白结合型紫杉醇＋帕博利珠单抗”维持治疗9个周期。肺部病灶持续稳定且右颈部及腋窝肿大淋巴结缩小，疗效评价为SD，患者PS评分为0分。
2022年8月21日，CT影像检查显示新增斑片影，患者无咳嗽、发热等症状，予静脉抗炎治疗。9月上旬出现干咳、气促，活动后加重。9月11日，查胸部CT示双肺斑片影较前继续增多，行气管镜检查、刷检及灌洗，灌洗液细菌、真菌培养及脱落细胞均为阴性，临床考虑免疫相关性肺炎。9月12日，主治团队予以甲泼尼龙120mg、qd＋“头孢他啶＋莫西沙星”抗炎治疗，激素治疗2天后症状即明显好转，后甲泼尼龙每5天减20mg。10月8日，患者复查胸部CT示双肺斑片影较前吸收（图2A）；患者每天口服甲泼尼龙片40mg出院治疗。患者经过抗炎和激素治疗，免疫相关性肺炎基本得到控制，影像学及症状均明显好转。2019年10月下旬，患者又出现胸闷、气促伴咳嗽、咳黄痰。10月28日，患者复查胸部CT示双肺斑片影较前明显增多，调整抗炎、抗感染方案（图2B）。
（A）2022年10月8日胸部CT检查； （B）2022年10月28日胸部CT检查。
图2 胸部CT检查结果
11月13日，患者复查胸部CT示双肺斑片影较前继续增多。11月14日，诊疗方案改为每天甲泼尼龙80mg＋“比阿培南＋利奈唑胺＋伏立康唑”抗炎及静脉注射用人免疫球蛋白5.0g治疗。期间，多次查痰，普通细菌培养和霉菌培养、痰脱落细胞检查均正常。11月17日，痰细菌学二代基因测序（NGS）结果示存在肺孢子菌感染，予复方磺胺甲噁唑（SMZ）口服，患者症状好转。12月17日，患者痰NGS示肺孢子菌序列进一步下降，CMV序列较前升高，进一步于华山医院完善病原体三代测序，提示单纯疱疹病毒工型及EB病毒感染，调整抗生素应用，继续“卡泊芬净＋更昔洛韦＋复方磺胺甲噁唑”治疗。患者感染病程较长，虽经积极救治，但因感染原因复杂，症状持续加重，合并呼吸衰竭，2023年1月1日患者最终死亡。
五、疗效
对该患者一线治疗方案予以“吉西他滨＋卡铂＋帕博利珠单抗”免疫治疗4个周期，再帕博利珠单抗单用4次，最佳疗效部分缓解（PR）（图3）。
图3 免疫治疗联合化疗一线治疗疗效
2021年11月中旬，发现患者右颈部及左腋下淋巴结肿大，行右颈部淋巴结穿刺，病理检查结果考虑为鳞癌。免疫组化结果：P40（＋），TTF-1（-），CK（＋）。疗效评估为PD。患者二线接受“白蛋白结合型紫杉醇＋卡铂＋帕博利珠单抗”联合治疗4个周期，“白蛋白结合型紫杉醇＋帕博利珠单抗”维持治疗9个周期。肺部病灶持续稳定且右颈部及腋窝肿大淋巴结缩小，最佳疗效SD，患者PS评分0分（图4）。
图4 免疫治疗联合化疗二线治疗疗效
2022年8月21日，CT显示新增斑片影，进行静脉抗炎治疗（图5）。
图5 CT显示新增斑片影
2022年9月上旬，患者出现干咳、气促，活动后加重。9月11日，患者查胸部CT示双肺斑片影较前继续增多（图6），考虑为免疫相关性肺炎。
图6 CT示双肺斑片影较前增多
（A）2022年8月27日胸部CT检查； （B）2022年9月11日胸部CT检查。
2022年9月12日，患者每天接受“甲泼尼龙120mg＋头孢他啶＋莫西沙星”治疗，激素治疗2d后症状即明显好转，后甲泼尼龙每5天减20mg。10月8日，患者复查胸部CT双肺斑片影较前吸收（图7），患者每天口服甲泼尼龙40mg出院治疗。免疫相关性肺炎基本得到控制，患者影像学及症状均好转。
图7 CT双肺斑片影较前吸收
（A）2022年9月11日胸部CT检查；（B）2022年10月8日胸部CT检查
2022年10月下旬，患者又出现胸闷、气促伴咳嗽、咳黄痰。10月28日，患者复查胸部CT示双肺斑片影较前明显增多，调整抗炎、抗感染方案（图8）。
图8 CT示双肺斑片影较前增多
（A）2022年10月28日胸部CT检查；（B）2022年11月13日胸部CT检查
2022年11月13日，患者复查胸部CT示双肺斑片影较前继续增多。11月14日，诊疗方案改为“每天甲泼尼龙80mg＋比阿培南＋利奈唑胺＋伏立康唑＋每天静脉注射用人免疫球蛋白5.0g”治疗。在此期间，患者多次查痰普通细菌培养和霉菌培养、痰脱落细胞检查均正常。11月17日，痰细菌学二代基因测序（NGS）结果示存在肺孢子菌感染，予复方磺胺甲唑口服，患者影像学和症状好转（图9）。
图9 CT示双肺斑片影较前好转
（A）2022年11月13日胸部CT检查：（B）2022年11月25日胸部CT检查
2022年12月17日，患者痰NGS示孢子菌序列进一步下降，CMV序列较前升高，考虑真菌感染可能性大，予对症治疗。患者进一步至华山医院完善病原体三代测序，提示单纯疱疹病毒I型及EB病毒感染，调整抗生素，继续予以“卡泊芬净＋更昔洛韦＋复方磺胺甲噁唑”治疗。患者虽经积极救治，但因其感染原因复杂，肺部病灶持续加重，且出现呼吸衰竭，最终死亡（图10）。
图10 CT示病情恶化
（A）2022年12月16日胸部CT检查；（B）2022年12月28日胸部CT检查。
六、总结与反思
本例患者情况复杂，患者早期抗生素（具体不详）无效，使用激素联合加强抗炎后病情一度好转，但激素逐渐减量后病情反复，后期合并不同病原体感染直至病情加重死亡。这个病例早期应积极寻找感染依据。后期混合感染可能性大，更需要积极获取深部标本包括深部分泌物或肺泡灌洗液检测以确定各种可能导致感染的病原体，为治疗提供依据。
化疗联合免疫治疗或者免疫单药在肺癌人群中取得了显著疗效，但免疫治疗引起的肺炎等不良反应不容小觑。激素的应用在免疫相关性肺炎中的作用毋庸置疑。但激素是把双刃剑，在免疫性肺炎经治好转后，激素应用导致潜在的机会性感染的可能性增高，这是临床上面临的另一难题，还需更多的临床实践经验总结和思考。
参考文献
[1]SiegelRL,MillerKD,JemalA.Cancerstatistics,2019[J].CACancerJClin,2019,69(1):7-34.
[2]Zheng RS,Sun KX,Zhang SW,et al.[Report of cancer epidemiology in China,2015][J].
Zhonghua Zhong Liu Za Zhi,2019,41(1):19-28.
[3]Louvel G,Bahleda R,Ammari S,et al. Immunotherapy and pulmonary toxicities:canconcomitant immune-checkpoint inhibitors with radiotherapy increase the risk of radiationpneumonitis?[J].Eur Respir J,2018,51(1):1701737.
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