导读目的探讨难治性肺炎支原体肺炎（RMPP)的临床特点及治疗方法。方法对2010年1月-2016年3月确诊的26例RMPP的临床表现，实验室检查，胸部X线片及治疗情况进行回顾性的分析。结果用大环内酯类抗生素治疗，疗效不佳时联合头孢菌素，必要时用免疫制剂，26例全部治愈。结论RMPP虽然病情严重，合并症多，疗程长，如果诊断及时，合理治疗，随时调整思路，均可痊愈。
1.1一般资料
目前RMPP1周或以上，患儿依然发热，临床症状和影像学表现继续加重[1]。俞珍惜[2]等研究肺炎支原体肺炎患儿发现CRP，ESR，LDH与重症MPP***相关，当MPP患儿CRP>36mg/l，ESR>47.6mm/l，LDH>250IU/l时可能发生重症/难治性MPP。国内学者普遍认可以下标准：大环内酯类抗生素治疗效果不佳（应用大环内酯类抗生素1周左右，病情未见好转）；？合并肺外多系统并发症，病情重；？病程较长，一般大于3-4周仍迁延不愈。收集我院2010年1月—2016年3月符合肺炎支原体肺炎（MPP)的诊断标准[3]和RMPP国内认可诊断条件病例26例，其中男16例，女10例，年龄12月—12岁，其中，12月-2岁2例，--3岁8例，--7岁10例，--12岁6例。26例均有咳嗽，发热，伴气喘6例，痉挛性咳嗽13例，胸痛3例，咯血丝痰2例，单侧肺呼吸音降低2例，血象：10例wbc数>10x109/l，2例wbc>25x109/l，以中性粒细胞升高为主，3例wbc<4x109/l，wbc正常13例，ESR升高20例，26例入院后查MP-IgM和/或咽拭子均阳性。
1.2肺外并发症
16例心肌损害，LBH，AST升高，其中6例CK-MB升高；3例出现消化道症状，如恶心，呕吐，乏力，肝功能损坏；2例出现血尿和蛋白尿；5例出现充血性斑丘疹，麻疹样皮疹，3例有神经系统病变，如头痛，乏力，精神萎靡等。
1.3胸部X线表现
无特征性，多样化，其中单侧斑片状或/和云雾阴影16例，双侧病变4例，胸腔积液2例，肺门/纵膈淋巴结肿大2例，其中1例高分辨CT显示肺不张。
1.4治疗与转归
确诊RMPP后均首先给予红霉素静滴，特别在支原体血症期，剂量30mgmg/kg/d，出现严重胃肠道反应或耐药菌株出现，改用阿奇霉素静滴，采用序贯疗法，剂量10mg/kg/d，用5-7天，停4天，再口服三天，总疗程2-3周。或者根据病原体培养或者药敏试验联用三代头孢菌素用敏感药物治疗。本组20例用了头孢米诺钠。合并EB病毒者静滴更昔洛韦治疗，剂量10mg/kg/d，1-2周效果明显。对于高热不退，中毒症状重，胸腔积液患儿，在排除结核感染时，给予糖皮质激素治疗，用**0.3mg-0.5mg/kg/d静滴，或者强的松1mg/kg/d口服，5-7天热退，用3-5天后，逐渐减量，疗程不超过2周。胸腔积液患儿2-3周积液吸收。对于机体抵抗力低，高热不退，病情严重，免疫功能紊乱患儿用IVIG，400mg/kg/d静滴，疗程3-5天，本组有1例用了IVIG，效果明显。一例儿童反复面色苍白，口周发绀，呼吸困难，伴发心力衰竭，效果不佳，去外院诊断肺不张，给予雾化吸入，纤维支气管镜检查和治疗，病情痊愈，随访3个月，未见复发。并发心肌炎（损害）者给大剂量维生素C、果糖，肝功能损害给予保肝，尿中有蛋白给予口服强的松等治疗，所有患儿疗程10天-32天，全部治愈。
2.讨论
肺炎支原体（MP)是介于细菌和病毒之间的一种微生物，革兰氏染色阴性，它具有细菌和病毒的双重特性，不但可以通过相关致病毒素因子MPN372损伤组织，而且MP可以通过释放各种毒素酶，过氧化氢和超氧游离体进行细胞氧化损伤[4]。作为一种超抗原，引起机体强烈免疫反应，产生多种促炎症，抗炎介质，甚至伴发全身炎症反应综合症（SIRS)[5]，严重者可危及生命。MPP作为社区获得肺炎，难治性MPP逐年增多，病情重，病程迁延，易出现后遗症，近年引起广泛关注。
RMPP的发病机制至今不明，目前有以下几个方面的原因：
(1)MP出现耐药菌株： 和其它微生物一样，近年来发现部分肺炎支原体耐药。国内外文献报道分离出耐药菌株，证实耐药现象的存在，辛德莉等[6]通过分子药敏的方法研究耐药率为59.4%，耐药机制可能是MP出现耐药基因。红霉素对部分MP不敏感，而阿奇霉素因其组织细胞浓度高，是其血浆浓度的10-100陪，在多核细胞肺泡巨噬细胞内浓度为细胞外的79-300陪[6]，并且和靶细胞不宜分离，在组织中维持时间长，对耐药株仍有效。
(2)异常超强的免疫反应导致机体免疫功能紊乱： 在RMPP中MP为一种超抗原，激发机体发生免疫应答，表现为患儿外周血CD4+T细胞明显下降，CD8+升高，CD4+/CA8+明显下降，CD19+显著升高，提示患儿T淋巴细胞免疫功能下降，B淋巴细胞异常活化。[7]T细胞活化下降导致B细胞增殖分化障碍，从而使T细胞辅助的抗原特异性抗体产生障碍[6]，使病原体不能迅速中和，导致病情进一步加重，甚至迁延。超强的免疫反应激活机体释放许多炎症介质及毒素，可以通过各种毒素酶，过氧化氢和超氧游离体或呼吸爆发作用损害机体，因为人的心，肺，脑，肝，肾，皮肤，平滑肌等组织和支原体存在共同抗原，机体产生抗体可以侵犯这些组织，导致自身免疫损伤，这也是临床表现各异，各系统损害的原因。
(3)合并混合感染： 在RMPP中因为存在免疫功能异常，机体免疫力低，容易导致各种病原体感染，Ferwerda等报告MPP患儿混合其他病原体感染者达50%，包括病毒，如EB病毒，CMV病毒等，细菌，如草绿色链球菌，流感嗜血杆菌，肺炎链球菌，衣原体，军团菌等的感染[8]。本组资料合并一例EB病毒感染，疗程达30余天痊愈。
(4)粘液纤毛系统的损坏： MP可以凭借粘附蛋白[4]PI，P30，P116和HMW1-3粘附与呼吸道粘膜上，不宜分离，使纤毛运动功能障碍，加之患儿保护性咳嗽反射较成人差，气道狭窄，痰液粘稠，不宜咳出，气道损伤后，上皮细胞脱落，形成粘液栓阻塞气道，形成肺不张，使病情迁延，治疗困难。
(5)诊断不及时，治疗不彻底： 因为MPP临床症状多样，体征不明显，胸部X线无特异性，抗体一般一周后产生，容易诊断不及时或者误诊；家属不理解不配合坚持治疗，病情迁延，都可以导致RMPP的发生。儿童RMPP病例中经常会遇到喘息，婴幼儿多表现喘憋，呼吸困难，年长儿多表现呼吸急促，发热明显，一般比婴幼儿轻。
本组病例有6例出现喘息，其中一例伴发了肺不张，3例伴发心力衰竭。
日本上原和千叶良报道在MP流行时喘息患儿中MP感染的发生率为20.6%-30%，郭章溉等研究哮喘患儿21%的病人MP-IgM和MP-IgE抗体水平>1：32[3]。MP进入组织后，会产生大量的炎症介质及细胞因子，如IgE，IL21，IL22，TNF，干扰素等，使Th1/Th2失衡，介导变态反应，导致气道高反应性，从而出现喘息。因此在感染时或者感染后可以出现喘息或者咳嗽变异性哮喘[1]。
本组6例喘息的患儿通过雾化吸入β2-R**，配合沐舒坦化痰等治疗，喘息停止。
RMPP在治疗中，虽然对大环内酯类抗生素出现耐药菌株，但因喹诺酮类对儿童骨骼发育有不良影响，氨基糖甙类耳肾毒性在临床中受到限制，青、链霉素和磺胺药无效，故仍然作为首选，并且效果已被认可共识。在支原体血症期首选红霉素，在中后期或者对红霉素不能耐受选阿奇霉素，因为红霉素在血中浓度高，阿奇霉素在组织中浓度高，采用序贯疗法，疗程要足。
近年来研究发现，红霉素和阿奇霉素不但有抗菌作用，而且还有广泛的非特异性抗炎作用，临床上已经用于多种难治性疾病。如果效果不佳时可加利福平口服。必要时使用免疫制剂，一般使用糖皮质激素和IVIG使用，因为RMPP发病机制中存在异常的免疫反应，甚至全身炎症反应综合症（SIRS)，导致机体损伤，而激素具有抗炎，抗免疫，抗毒素的作用，故在免疫反应过强使用是必要的。IVIG是从健康人的血液或人胎盘血提取的制品，含健康人血中的各种抗体成分，主要是IgG及亚型。它具有提高机体免疫力，中和病原体，保护组织，具有免疫替代和免疫调理作用。RMPP存在免疫功能紊乱及机体免疫功能低下，适合重症MPP的治疗。
本组有1例使用IVIG，高热中毒症状很快缓解，肺部体征逐渐消失。
合并感染的治疗：RMPP多为混合感染，有条件时及时做病原体检测或药敏试验，然后选择敏感药物进行治疗。一般三代或者四代头孢菌素效果好。合并CMV，EB病毒感染及时选用更昔洛韦治疗，以免延误病情。
如果合并肺不张支原体肺炎必要时应用纤维支气管镜介入治疗[8，9]：由于存在黏液-纤毛损伤机制，故易出现肺炎迁延，肺不张，闭塞性支气管炎等，必要时进行纤维支气管镜，支气管肺泡灌洗术[8，9]介入治疗，改善通气，缩短病程。
本组1例患儿因治疗效果欠佳，在院外诊断肺不张，给予介入治疗痊愈，总疗程1月余，随访3月，未见复发，疗效肯定。
因此， 对于RMPP，应该及时确诊，使用红霉素或者阿奇霉素治疗，合并其它病原体给予相应治疗，及时使用免疫制剂，26例全部治愈，效果明显 ，值得临床推广使用。
参考文献：
[1]石莹，郝创利，32例难治性支原体肺炎临床分析.临床肺科杂志，2010，15（4）：542-543.
[2].俞珍惜，刘秀云，江载芳，儿童重症肺炎支原体肺炎急性期的相关因素分析.实用儿科临床杂志，2011，26（4）：248.
[3]胡亚美，江载芳，诸福棠，实用儿科学[M].北京：人民卫生出版社，2002：1205，633.
[4]，刘洋，李敏肺炎支原体肺炎发病机制研究进展，临床儿科杂志，2011，29（2）：196-197。
[5]，HaydenWR.Sepsisterminologyinpediatrics[J]JPedialr.1994，124(4)：657-658.
[6]辛德莉，王斯，韩旭等，耐药肺炎支原体肺炎患儿的临床床儿科杂志，2010，28（1）：94.
[7]，马红秋，李黎，徐雍等，肺炎支原体肺炎患儿免疫功能变化及匹多莫德对其治疗作用，实用儿科临床杂志，2010，25（22）：1704.
[8]，梁慧，韩青，田曼等，纤维支气管镜检术在儿童肺炎支原体肺炎诊治中的应用，临床儿科杂志，2011，29（2）：124-125[9]，王莹，黄英，李渠北等，支气管肺泡灌洗术在儿童迁延性肺炎诊治中的作用，临床儿科杂志，2011，29（2）：120-121.
作者：安建光永寿县人民医院儿科（陕西永寿713400）
RMPP近年来逐年增多，对大环内酯类抗生素不敏感，给临床诊疗带来困难，为探讨RMPP的临床特点及治疗方法，现将我院确诊26例治病例资料报告如下.
1.1一般资料
目前RMPP1周或以上，患儿依然发热，临床症状和影像学表现继续加重[1]。俞珍惜[2]等研究肺炎支原体肺炎患儿发现CRP，ESR，LDH与重症MPP***相关，当MPP患儿CRP>36mg/l，ESR>47.6mm/l，LDH>250IU/l时可能发生重症/难治性MPP。国内学者普遍认可以下标准：大环内酯类抗生素治疗效果不佳（应用大环内酯类抗生素1周左右，病情未见好转）；？合并肺外多系统并发症，病情重；？病程较长，一般大于3-4周仍迁延不愈。收集我院2010年1月—2016年3月符合肺炎支原体肺炎（MPP)的诊断标准[3]和RMPP国内认可诊断条件病例26例，其中男16例，女10例，年龄12月—12岁，其中，12月-2岁2例，--3岁8例，--7岁10例，--12岁6例。26例均有咳嗽，发热，伴气喘6例，痉挛性咳嗽13例，胸痛3例，咯血丝痰2例，单侧肺呼吸音降低2例，血象：10例wbc数>10x109/l，2例wbc>25x109/l，以中性粒细胞升高为主，3例wbc<4x109/l，wbc正常13例，ESR升高20例，26例入院后查MP-IgM和/或咽拭子均阳性。
1.2肺外并发症
16例心肌损害，LBH，AST升高，其中6例CK-MB升高；3例出现消化道症状，如恶心，呕吐，乏力，肝功能损坏；2例出现血尿和蛋白尿；5例出现充血性斑丘疹，麻疹样皮疹，3例有神经系统病变，如头痛，乏力，精神萎靡等。
1.3胸部X线表现
无特征性，多样化，其中单侧斑片状或/和云雾阴影16例，双侧病变4例，胸腔积液2例，肺门/纵膈淋巴结肿大2例，其中1例高分辨CT显示肺不张。
1.4治疗与转归
确诊RMPP后均首先给予红霉素静滴，特别在支原体血症期，剂量30mgmg/kg/d，出现严重胃肠道反应或耐药菌株出现，改用阿奇霉素静滴，采用序贯疗法，剂量10mg/kg/d，用5-7天，停4天，再口服三天，总疗程2-3周。或者根据病原体培养或者药敏试验联用三代头孢菌素用敏感药物治疗。本组20例用了头孢米诺钠。合并EB病毒者静滴更昔洛韦治疗，剂量10mg/kg/d，1-2周效果明显。对于高热不退，中毒症状重，胸腔积液患儿，在排除结核感染时，给予糖皮质激素治疗，用**0.3mg-0.5mg/kg/d静滴，或者强的松1mg/kg/d口服，5-7天热退，用3-5天后，逐渐减量，疗程不超过2周。胸腔积液患儿2-3周积液吸收。对于机体抵抗力低，高热不退，病情严重，免疫功能紊乱患儿用IVIG，400mg/kg/d静滴，疗程3-5天，本组有1例用了IVIG，效果明显。一例儿童反复面色苍白，口周发绀，呼吸困难，伴发心力衰竭，效果不佳，去外院诊断肺不张，给予雾化吸入，纤维支气管镜检查和治疗，病情痊愈，随访3个月，未见复发。并发心肌炎（损害）者给大剂量维生素C、果糖，肝功能损害给予保肝，尿中有蛋白给予口服强的松等治疗，所有患儿疗程10天-32天，全部治愈。
2.讨论
肺炎支原体（MP)是介于细菌和病毒之间的一种微生物，革兰氏染色阴性，它具有细菌和病毒的双重特性，不但可以通过相关致病毒素因子MPN372损伤组织，而且MP可以通过释放各种毒素酶，过氧化氢和超氧游离体进行细胞氧化损伤[4]。作为一种超抗原，引起机体强烈免疫反应，产生多种促炎症，抗炎介质，甚至伴发全身炎症反应综合症（SIRS)[5]，严重者可危及生命。MPP作为社区获得肺炎，难治性MPP逐年增多，病情重，病程迁延，易出现后遗症，近年引起广泛关注。
RMPP的发病机制至今不明，目前有以下几个方面的原因：
(1)MP出现耐药菌株： 和其它微生物一样，近年来发现部分肺炎支原体耐药。国内外文献报道分离出耐药菌株，证实耐药现象的存在，辛德莉等[6]通过分子药敏的方法研究耐药率为59.4%，耐药机制可能是MP出现耐药基因。红霉素对部分MP不敏感，而阿奇霉素因其组织细胞浓度高，是其血浆浓度的10-100陪，在多核细胞肺泡巨噬细胞内浓度为细胞外的79-300陪[6]，并且和靶细胞不宜分离，在组织中维持时间长，对耐药株仍有效。
(2)异常超强的免疫反应导致机体免疫功能紊乱： 在RMPP中MP为一种超抗原，激发机体发生免疫应答，表现为患儿外周血CD4+T细胞明显下降，CD8+升高，CD4+/CA8+明显下降，CD19+显著升高，提示患儿T淋巴细胞免疫功能下降，B淋巴细胞异常活化。[7]T细胞活化下降导致B细胞增殖分化障碍，从而使T细胞辅助的抗原特异性抗体产生障碍[6]，使病原体不能迅速中和，导致病情进一步加重，甚至迁延。超强的免疫反应激活机体释放许多炎症介质及毒素，可以通过各种毒素酶，过氧化氢和超氧游离体或呼吸爆发作用损害机体，因为人的心，肺，脑，肝，肾，皮肤，平滑肌等组织和支原体存在共同抗原，机体产生抗体可以侵犯这些组织，导致自身免疫损伤，这也是临床表现各异，各系统损害的原因。
(3)合并混合感染： 在RMPP中因为存在免疫功能异常，机体免疫力低，容易导致各种病原体感染，Ferwerda等报告MPP患儿混合其他病原体感染者达50%，包括病毒，如EB病毒，CMV病毒等，细菌，如草绿色链球菌，流感嗜血杆菌，肺炎链球菌，衣原体，军团菌等的感染[8]。本组资料合并一例EB病毒感染，疗程达30余天痊愈。
(4)粘液纤毛系统的损坏： MP可以凭借粘附蛋白[4]PI，P30，P116和HMW1-3粘附与呼吸道粘膜上，不宜分离，使纤毛运动功能障碍，加之患儿保护性咳嗽反射较成人差，气道狭窄，痰液粘稠，不宜咳出，气道损伤后，上皮细胞脱落，形成粘液栓阻塞气道，形成肺不张，使病情迁延，治疗困难。
(5)诊断不及时，治疗不彻底： 因为MPP临床症状多样，体征不明显，胸部X线无特异性，抗体一般一周后产生，容易诊断不及时或者误诊；家属不理解不配合坚持治疗，病情迁延，都可以导致RMPP的发生。儿童RMPP病例中经常会遇到喘息，婴幼儿多表现喘憋，呼吸困难，年长儿多表现呼吸急促，发热明显，一般比婴幼儿轻。
本组病例有6例出现喘息，其中一例伴发了肺不张，3例伴发心力衰竭。
日本上原和千叶良报道在MP流行时喘息患儿中MP感染的发生率为20.6%-30%，郭章溉等研究哮喘患儿21%的病人MP-IgM和MP-IgE抗体水平>1：32[3]。MP进入组织后，会产生大量的炎症介质及细胞因子，如IgE，IL21，IL22，TNF，干扰素等，使Th1/Th2失衡，介导变态反应，导致气道高反应性，从而出现喘息。因此在感染时或者感染后可以出现喘息或者咳嗽变异性哮喘[1]。
本组6例喘息的患儿通过雾化吸入β2-R**，配合沐舒坦化痰等治疗，喘息停止。
RMPP在治疗中，虽然对大环内酯类抗生素出现耐药菌株，但因喹诺酮类对儿童骨骼发育有不良影响，氨基糖甙类耳肾毒性在临床中受到限制，青、链霉素和磺胺药无效，故仍然作为首选，并且效果已被认可共识。在支原体血症期首选红霉素，在中后期或者对红霉素不能耐受选阿奇霉素，因为红霉素在血中浓度高，阿奇霉素在组织中浓度高，采用序贯疗法，疗程要足。
近年来研究发现，红霉素和阿奇霉素不但有抗菌作用，而且还有广泛的非特异性抗炎作用，临床上已经用于多种难治性疾病。如果效果不佳时可加利福平口服。必要时使用免疫制剂，一般使用糖皮质激素和IVIG使用，因为RMPP发病机制中存在异常的免疫反应，甚至全身炎症反应综合症（SIRS)，导致机体损伤，而激素具有抗炎，抗免疫，抗毒素的作用，故在免疫反应过强使用是必要的。IVIG是从健康人的血液或人胎盘血提取的制品，含健康人血中的各种抗体成分，主要是IgG及亚型。它具有提高机体免疫力，中和病原体，保护组织，具有免疫替代和免疫调理作用。RMPP存在免疫功能紊乱及机体免疫功能低下，适合重症MPP的治疗。
本组有1例使用IVIG，高热中毒症状很快缓解，肺部体征逐渐消失。
合并感染的治疗：RMPP多为混合感染，有条件时及时做病原体检测或药敏试验，然后选择敏感药物进行治疗。一般三代或者四代头孢菌素效果好。合并CMV，EB病毒感染及时选用更昔洛韦治疗，以免延误病情。
如果合并肺不张支原体肺炎必要时应用纤维支气管镜介入治疗[8，9]：由于存在黏液-纤毛损伤机制，故易出现肺炎迁延，肺不张，闭塞性支气管炎等，必要时进行纤维支气管镜，支气管肺泡灌洗术[8，9]介入治疗，改善通气，缩短病程。
本组1例患儿因治疗效果欠佳，在院外诊断肺不张，给予介入治疗痊愈，总疗程1月余，随访3月，未见复发，疗效肯定。
因此， 对于RMPP，应该及时确诊，使用红霉素或者阿奇霉素治疗，合并其它病原体给予相应治疗，及时使用免疫制剂，26例全部治愈，效果明显 ，值得临床推广使用。
参考文献：
[1]石莹，郝创利，32例难治性支原体肺炎临床分析.临床肺科杂志，2010，15（4）：542-543.
[2].俞珍惜，刘秀云，江载芳，儿童重症肺炎支原体肺炎急性期的相关因素分析.实用儿科临床杂志，2011，26（4）：248.
[3]胡亚美，江载芳，诸福棠，实用儿科学[M].北京：人民卫生出版社，2002：1205，633.
[4]，刘洋，李敏肺炎支原体肺炎发病机制研究进展，临床儿科杂志，2011，29（2）：196-197。
[5]，HaydenWR.Sepsisterminologyinpediatrics[J]JPedialr.1994，124(4)：657-658.
[6]辛德莉，王斯，韩旭等，耐药肺炎支原体肺炎患儿的临床床儿科杂志，2010，28（1）：94.
[7]，马红秋，李黎，徐雍等，肺炎支原体肺炎患儿免疫功能变化及匹多莫德对其治疗作用，实用儿科临床杂志，2010，25（22）：1704.
[8]，梁慧，韩青，田曼等，纤维支气管镜检术在儿童肺炎支原体肺炎诊治中的应用，临床儿科杂志，2011，29（2）：124-125[9]，王莹，黄英，李渠北等，支气管肺泡灌洗术在儿童迁延性肺炎诊治中的作用，临床儿科杂志，2011，29（2）：120-121.
作者：安建光永寿县人民医院儿科（陕西永寿713400）
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