导读1999年，国家颁布了《常用耳毒性药物的临床使用规范》，公布了30种容易导致耳聋的药物，而这其中最常用的药物就有十多种：链霉素、庆大霉素、卡那霉素、小诺霉素等等。其中氨基甙类抗生素的耳毒性在临床上最为常见。上述药物在用药前必须仔细阅读药品说明书。
常用耳毒性药物临床使用规范（一）
耳毒性药物概论
耳毒性药物是指毒副作用主要损害第八对脑神经（位听神经），中毒症状为眩晕、平衡失调和耳鸣等的一类药物。
已知的耳毒性药物有近百种，常用者有氨基甙类抗生素（链霉素、卡那霉素、新霉素、庆大霉素等），大环内酯类抗生素（红霉素等），抗癌药（长春新碱、2－硝基咪唑、顺氯氨铂），水杨酸类解热镇痛药（阿司匹林等），抗疟药（奎宁、氯奎等），袢利尿剂（速尿、利尿酸），抗肝素化制剂（保兰勃林），铊化物制剂（反应停）等，其中氨基甙类抗生素的耳毒性在临床上最为常见。
[药物内耳中毒的临床特点]
（一）中毒途径：药物经口服、肌肉注射、静脉注射、局部创面敷用、体腔或椎管注射、中耳滴药等途径，均可对内耳产生毒副作用，孕妇使用该药可经胎盘损害胎儿的听力。
（二）听力损害的特点：早期为明显双耳或单耳高频听力损失，即对4000～8000Hz听力损失，但对低频（语言频率）即125～4000Hz影响不大；自用药到出现耳聋需要一段时间，且还有明显的延迟作用。听力损失在用药停止一段时间后发生，随时间的延长而加重，晚期表现为全频程的听力丧失甚至全聋。
（三）前庭受损的特点：表现为眩晕、恶心、呕吐、平衡失调、步态不稳等，前庭功能检查显示功能低下或丧失，经前庭功能代偿后可逐渐恢复平衡，也有长期不能恢复者。
（四）个体差异：有些病人往往有家族倾向和个体差异，在使用该类药物时，即使小剂量、短疗程、正常用药途径，也可能出现早期或严重的耳中毒反应。
（五）年龄差异：儿童和老年人易出现药物性耳中毒。
（六）肾功能不全患者禁用该类药物；在噪声环境中工作和生活的人，因为内耳较脆弱，可加重药物的损害。
[用药前注意事项]
（一）严格掌握适应症，慎重选用。
（二）仔细询问家族史、过敏史、用药史：家族中发生过同类药物中毒者，中毒的可能性比一般人大得多；有过敏史者禁用；既往使用耳毒性药物者，应注意防止蓄积中毒。
（三）6岁以下儿童、孕妇和65岁以上老人慎用。
（四）注意耳毒性危险因素：
1、高日剂量和数量。
2、长期治疗超过2周。
3、血药浓度升高。
4、发热、脱水和败血症时，血药浓度增高。
5、肾功能不全，使药物蓄积，加重其耳毒性副作用的发生。
6、老年人。
7、与其他耳毒性药物联用。
8、暴露于高强度的噪声环境中。
9、曾有听力异常者。
10、患耳感染及有家族史者。
[用药期间注意事项]
（一）严格掌握用药途径：尽量选用治疗有效，且对内耳损害小的途径给药。
（二）严格掌握用药剂量及疗程：耳毒性药物的毒性多见于剂量过大、疗程过长，因此必须严格掌握剂量及疗程。
（三）注意药物间的相互作用：联合使用或先后使用耳毒性药物可使药物耳毒加重，必须慎重。
（四）采取相应的监测手段：
1、早期毒副作用的主要表现为：头痛头昏、耳鸣、耳部满胀感、耳聋、眩晕、平衡失调等耳毒性反应，恶心、呕吐、血尿、蛋白尿、尿量减少等肾毒性反应。
2、听力测试：在用药前、用药过程中及长期用药后定期进行听力检测。
（1）音叉试验可粗略测试气、骨导听力改变，但不能发现早期高频听力下降。
（2）电测听（纯音测听）。
（3）没有仪器时，可做言语测试或秒表测试，即用简单易懂的词语或表声来测试听力。
3、前庭功能检测：可疑前庭有损害时，如出现眩晕、平衡失调等，应做前庭功能检测，如温度**试验。
4、血药浓度及肌酐清除率测定：在用药过程中宜进行血中药物浓度监测，以指导临床用药；不能测定血药浓度时，应根据肌酐清除率调整剂量，肌酐清除率可据以下公式计算：
成年男性肌酐清除率＝（140-年龄）×体重（kg）
72×患者血肌酐浓度
成年女性肌酐清除率＝（140-年龄）×体重（kg）×0.85
72×患者血肌酐浓度
或用血肌酐含量来调整剂量。有下列情况之一者可作为停药指征：①血清肌酐＞132.61umol/L(原血肌酐正常)。②血清肌酐至少增加44.2umol/L，原血肌酐升高，但在265.2umol/L以下。③血清肌酐增加＞88.4umol/L，原血肌酐＞265.2umol/L。
（五）逾量处理：由于缺少特异对抗剂，主要用对症治疗和支持疗法，或采取一些特殊的处理办法。
第一章耳毒性抗生素
氨基甙类抗生素
[使用规范]
（一）适应症的选择：主要用于敏感性需氧革兰氏阴性杆菌或金黄色葡萄球菌所致的严重全身感染。非病情需要禁止使用。在处理尚未查明病原菌的严重感染、败血症或革兰氏阴性杆菌引起的严重败血症、肺炎、脑膜炎时，本类药物与其他抗生素联合应用应慎重。
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（二）询问家族史、用药史、过敏史：家族中发生过氨基甙类中毒者，其发生中毒的可能性比一般人大得多，用此类药时应审慎；既往使用过氨基甙类抗生素及其他耳毒性药物，或听力有损失者，应特别慎重，防止蓄积中毒；有过敏史者禁用。
（三）人群及年龄差异：6岁以下儿童、孕妇和65岁以上老人禁用；特殊情况例外，如结核性脑膜炎、鼠疫、土拉菌病等。
（四）用药途径：不同抗生素有不同的给药途径，应严格掌握。
（五）剂量及疗程：氨基甙类抗生素的耳毒性多见于疗程较长、药量过大，须严格掌握剂量和疗程，防止毒副作用的发生。
（六）药物的相互作用：
1、同时或先后连续在局部或全身应用氨基甙类抗生素，可增加耳毒的可能性。
2、该药与其他耳毒性药物（如红霉素等）、强利尿药（如呋喃苯胺酸、利尿酸等）、卷曲霉素、顺铂、**或万古霉素等联合使用，耳中毒可能性增加。
3、该药与碱性药（如碳酸氢钠、氨茶碱等）联合使用，抗菌效能可增强，但同时耳毒性也相应增强，必须慎重。
（七）用药时的监测：
1、注意早期毒副作用：眼花、头痛头晕、夜间多梦或全身不适，皮肤感觉异常，口唇及面部麻木，耳鸣或耳部满胀感、耳聋等，进而出现眩晕、平衡失调、恶心、呕吐，还可出现血尿、蛋白尿、尿量减少等肾毒反应。
2、听力测试和前庭功能检查：参阅总规范（概论）。
3、血药浓度及肌酐清除率测定：氨基甙类抗生素主要以原形经尿排出，肾功能不全时排泄减慢，可能引起药物蓄积，在用药过程中宜进行药物监测，以指导临床用药。不能测定血药浓度时，应根据肌酐清除率调整剂量，肌酐清除率可据总规范中的公式计算（见概论）。
（八）病原体的定期检验：细菌对氨基甙类抗生素易产生抗药性，长期使用可导致不敏感细菌过度生长，有条件者重复做病原体检验，必要时更换抗生素。
（九）用药时注意：
1、给予首次饱和剂量后出现肾功能不全、前庭功能障碍和耳聋的患者应酌减或停药。
2、患者应大量饮水以减少对肾小管的损害。
3、持续在同一部位注射可影响药物的吸收，应经常更换注射部位。注射药液浓度一般为200～250mg/ml，不宜超过500mg/ml。
4、氨基甙类药物有迟发反应，停药后发生耳聋、耳鸣或耳部满胀感者应引起高度注意。
（十）逾量处理：主要用对症治疗和支持疗法。
1、用氨基甙类抗生素时应适当给以维生素类药物，同时使用一些生物制品（氨基酸类、ATP、辅酶A、细胞色素C、核苷酸、软骨素、葡萄糖醛酸、水解肝素等），这些制品对预防和治疗氨基甙类药物中毒有一定作用。
2、氨基甙类与青霉素类或头孢菌素类联合使用可获得协同作用，应减少氨基甙类的用量，以防止毒副作用的发生。
3、腹膜透析或血液透析有助于从血中清除毒性药物。
链霉素（Streptomycin）
[制剂]
注射用硫酸链霉素：0.75g(75万单位)，lg（100万单位）。
[使用规范]
㈠适应症的选择：链霉素对大多数革兰氏阴性菌有强效杀菌作用，特别是对结核杆菌有突出的效果，该抗生素对革兰氏阴性菌引起的感染（结核、细菌性心内膜炎、土拉菌病、鼠疫、波状热等）有效。
1、 成人：
⑴结核病：与其他抗结核药合用。肌注。1日1.0g，分2次；或1次0.75g，1日1次。如临床情况许可，改用间歇给药，即每周2～3次，每次1g。对严重感染如粟粒性结核可短期内药量加倍，用药期限少于1周。对40岁以上需长期治疗者，即使肾功能正常，也应当低剂量用药，每日0.5～0.75g或15mg/kg•d,治疗2～8周后，改为20mg/kg，每周2次。
⑵心内膜炎（肠球菌性）：肌注与青霉素G联合使用。1次1g，12小时1次，连续2周，继以0.5g，12小时1次，连续4周。
⑶土拉菌病：肌注。0.5～1.0g，每12小时1次，连续7～10天，退烧后续用7天。早期用药一般3～4天退烧。
⑷鼠疫：肌注，0.5～1.0g，每12小时1次，疗程10天，退烧后续用3天。
2、儿童：6岁以上20～40mg/kg•d，每日1次，或分2次用。严重感染短期内可用较高剂量，但最大剂量不得超过1g，结核的长期治疗选用小剂量。
3、鞘内用药：结核性脑膜炎，成人25～50 mg/kg。儿童流感嗜血杆菌脑膜炎2 mg/kg。年龄3～6月者10～15 mg/kg，6岁以内儿童40 mg/kg。24小时内可用2 ～3次。
㈡仔细询问家族史、用药史：有过敏史者禁用。若引起荨麻疹、药物热、关节痛、肌肉痛、粘膜水肿、嗜酸性粒细胞增多、药物性肺炎、急性喉水肿、血管神经性水肿、接触性皮炎、过敏性出血性紫癜等，应及时停药并对症处理。
㈢新生儿和早产儿禁用。
㈣用药途径：肌肉注射是常用的给药途径，吸收快而且完全，很少用静脉注射，如需使用时，将0.5～1.0g链霉素溶解在30～40ml生理盐水中，在30～40分钟内滴完，每12小时1次。
㈤剂量及疗程：链霉素引起的前庭紊乱与总剂量和短期内的血药浓度有关，当血药峰值达40～50ug/ml时，即不能再用。每日用量超过1g，治疗30天以上，大多出现前庭损害，应立即停用。
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㈥药物相互作用：参阅氨基甙类抗生素。
㈦用药时的监测:
1、注意早期耳中毒症状：眩晕、头痛、恶心、共济失调、耳鸣与耳聋。
2、听力检测：参阅氨基甙类抗生素。
3、前庭功能检测：链霉素对前庭的损害大于对耳蜗的损害，故应重视前庭功能的改变。
4、血药浓度和肌酐清除率：链霉素主要以原形经肾脏排出，24小时可排出50％～60％，故尿中浓度很高，肾功能不全时排泄减慢，半衰期由正常的2～3小时延长至50～100小时，易蓄积中毒，因此，应根据血药浓度和肌酐清除率调整用量。
⑴血药浓度：肾功能正常的成人，注射1g，1小时后血药浓度为25～50ug/ml，有效血药浓度可维持12小时；血药峰浓度超过50ug/ml时，引起毒性反应的可能性增加。
⑵肌酐清除率：不能测定血药浓度时，应根据肌酐清除率调整用药剂量和间隔时间。肌酐清除率可据前面的公式计算；肌酐清除率14.76umol/L，间隔72～96小时后肌注0.5g；肌酐清除率14.76～22.19umol/L，间隔24～72小时后肌注0.5g。肌酐清除率73.81～118.10umol/L，间隔24小时后肌注0.5g。肾功能不全，链霉素蓄积，均加重其耳毒性副作用的发生。
㈧注意事项：
1、治疗结核，首选异烟肼、利福平、乙胺丁醇二联或三联治疗，尽量不用链霉素，如果病人对异烟肼耐药或口服药不耐受，再选用链霉素小剂量治疗。在已出现或即将出现中毒症状或细菌已产生耐药性时，应立即停用。
2、给予首次饱和剂量后，有肾功能不全、前庭功能障碍或耳聋的患者，所用维持量应酌减或停用。
庆大霉素（Gentamycin）
[制剂]
硫酸庆大霉素治疗液：20mg/1ml（2万单位），40mg/1ml（4万单位），80mg/1ml（8万单位）。
[使用规范]
㈠适应症的选择：适用于绿脓杆菌、变形杆菌、大肠杆菌、克雷伯菌属、肠菌属、沙雷菌属、枸橼酸杆菌属以及葡萄球菌（包括耐青霉素G与耐甲氧西林菌株）所致的新生儿脓毒症、败血症、中枢神经系统感染、泌尿生殖系统感染、呼吸道感染、胃肠道感染（包括腹膜炎）、胆道感染、皮肤炎症、骨骼炎症、鼻窦炎、软组织感染（包括烧伤）、李斯特菌病等。
绿脓杆菌或葡萄球菌所致严重中枢神经系统感染（脑膜炎、脑室炎），可用本品鞘内注射作为辅助治疗。
肠道感染或术前准备时口服，240～640mg/d，儿童15mg/kg•d，分4次口服。
1、成人：肾功能正常者，3～5mg/kg•d,分3次（每8小时1次）使用，或80mg/次。对严重感染或绿脓杆菌引起的全身感染，第1天用药5mg/kg•d以后7～8 mg/kg•d，分3次用，然后再根据血药浓度或血肌酐清除率来调整剂量。
2、儿童：6岁以上儿童6 mg/kg•d，分3次使用。静脉注射：剂量与肌注相同，1日给药3次。
3、鞘内注射：对于脑膜炎患者，鞘内注射可作为辅助治疗，8mg/18h。
㈡询问家族史、用药史、过敏史。
㈢6岁以内儿童、孕妇及65岁以上老人禁用。
㈣用药途径：口服用于肠道感染或结肠手术前准备。常用给药途径为肌肉注射或静脉滴注，静滴剂量与肌注相同，每8小时的剂量加在50～100ml液体（儿童量更少）中滴注，30分钟左右滴入。
㈤剂量及疗程：每日用量＞3～5mg/kg•d,疗程＞10～20天，血药浓度＞12～15ug/ml时，易发生耳中毒。
㈥药物相互作用：尽量避免与其他耳毒性药物联用或先后使用，否则增加耳毒的发生（参阅氨基甙类抗生素）。
㈦监测手段：
1、参阅氨基甙类抗生素。
2、血药浓度和肌酐清除率：庆大霉素以原形由肾脏排出，用药头两天排泄稍慢，约40％，以后每日随尿排泄增加，约10～20天全部排出（肾功能正常者）。
⑴血药浓度：肌注80mg，0.5～2.0小时后，达血药浓度峰值7ug/ml（4.2～12.0ug/ml），肾功能正常者半衰期为2～3小时。庆大霉素在肾组织和内耳组织中的半衰期延长，发烧或严重烧伤的病人半衰期可缩短。庆大霉素的有效治疗浓度为4～10ug/ml，当血药峰浓度达12～15ug/ml或谷浓度达2～3ug/ml以上时易引起中毒，应定期测血药浓度来调整剂量。
⑵肌酐清除率：不能测定血药浓度时，应根据测得的肌酐清除率来调整剂量（参见下表）：
肌酐清除率（umol/L）
|
成人常用量％
|
肌酐清除率（umol/L）
|
成人常用量％
|
＞147.63
103.34～147.63
81.24～103.34
66.48～ 81.24
59.05～ 66.48
51.71～ 59.05
|
100
85
65
55
50
40
|
44.29～51.71
36.95～44.29
29.53～36.95
22.19～29.53
14.76～22.19
＜14.76
|
35
30
25
20
15
10
|
㈧用药时注意：
1、应将1日量分2～3次给，以维持有效血药浓度，并减轻毒性反应，不要把1日量集中在1次给予。
2、对链球菌感染无效。由链球菌引起的上呼吸道感染不应使用。
3、有呼吸抑制作用，不可静脉推注。
4、给予首次饱和剂量（1～2mg/kg）后，有肾功能不全、前庭功能障碍和耳聋的患者所用维持量应酌减或停药。
卡那霉素（Kanamycin）
[制剂]
硫酸卡那霉素注射液：0.5g/2ml(50万单位)。
注射用硫酸卡那霉素：0.5g(50万单位)，lg（100万单位）。
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[使用规范]
㈠适应症的选择：适用于大肠杆菌、变形杆菌、产气杆菌、肺炎杆菌、粘质沙雷菌、痢疾杆菌和葡萄球菌所致严重感染，如败血症、细菌性心内膜炎、泌尿生殖系统感染、呼吸道感染、胆道感染、皮肤炎症、骨骼炎症、鼻窦炎、软组织感染（包括烧伤）等。
结核：对于结核的治疗，卡那霉素不是首选药物，一般不宜长期使用。
淋病：卡那霉素与青霉素联用可治疗淋病。
因口服难吸收，故用于治疗肠道感染，4～8g/d(1～2g/6h)；手术前准备，每小时1g，连续4次（常与甲硝唑联用）。
1、成人：15 mg/kg•d，分2～3次肌注，或0.5g/12h，250mg/6h，7.5mg/kg•12h。严重感染者可增加到0.5g/8h，但只能短期使用。
2、静脉给药：静脉给药量与肌注量相同。
3、鞘内给药：脑膜炎时，鞘内或脑室内注射可协助全身治疗，剂量5～25mg/d。
4、其他用法：0.25％卡那霉素溶液可用于冲洗病灶，或用于气溶吸入；卡那霉素滴耳浓度应＜0.5％，不能长期使用。
㈡询问家族史、用药史、过敏史。
㈢6岁以内儿童、孕妇及65岁以上老人禁用。
㈣用药途径：肌注时常用的给药途径，吸收快而且完全；也可静滴。未经稀释的硫酸卡那霉素注射液不可直接静脉注射。每1g卡那霉素加入200～400ml氯化钠注射液或5％葡萄糖注射液或其他适当的灭菌稀释液，应在30～60分钟内滴完。
㈤剂量及疗程：每日用量＞1.0g（15mg/kg•d），疗程＞10～14天，整个疗程总剂量＞14g，血药浓度＞30ug/ml时，易发生耳中毒。卡那霉素引起不可逆的耳蜗及前庭损害，其毒性较链霉素重。急性中毒在血药浓度＞30ug/ml时发生，慢性中毒常见于大剂量使用或小剂量长期使用，总剂量＞14g时发生。短期治疗中，耳蜗毒性的发生率为1％；用1g/d的量长期治疗，耳蜗毒性的发生率为30％；45岁以上、肾功能不全者发生率更高。因此，用药剂量应＜15mg/kg•d，疗程应＜10～14天。
㈥药物相互作用：参阅氨基甙类抗生素。
㈦监测手段：
1、参阅氨基甙类抗生素。
2、血药浓度与肌酐清除率：卡那霉素主要通过肾脏排出，4小时后排出约50％，尿中浓度可高达800ug/ml，24小时排出约80％～90％。肌注7.5mg/ml，肾功能正常者，1～2小时后达血药峰浓度22ug/ml，血半衰期为2～4小时，肾功能损害者半衰期可延长27～80小时，发烧或严重烧伤患者衰期缩短。
⑴血药浓度：卡那霉素的有效治疗浓度为15～30ug/ml，应避免血药浓度峰值持续在30～50ug/ml以上或谷浓度超过5ug/ml。
⑵肌酐清除率：不能测定血药浓度时，应根据测定的肌酐清除率来调整剂量（参见庆大霉素中的表）。
㈧用药时注意：
1、应给予患者足够的水分，以减少对肾小管的损害。
2、卡那霉素滴眼后可以被吸收。本品不得直接注入球结膜下或眼前房内。
3、给予首次饱和剂量（5～7.5mg/kg）后，出现肾功能不全、前庭功能障碍和耳聋的患者应酌减维持量或者停用。
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